Гуадецитабин и ниволумаб в лечении рефрактерного метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная микросателлитно-стабильная (MSS) метастатическая колоректальная аденокарцинома с предшествующим лечением или непереносимостью фторпиримидина, оксалиплатина, иринотекана, бевацизумаба и анти-EGFR агента (у пациентов с опухолями RAS дикого типа)
• Статус CIMP+: Образец опухоли будет классифицирован как CIMP+, если >= 3 из 5 реакций CIMP дают PMR (процент метилированного эталона) >= 10 с использованием анализа MethylLight и в соответствии с панелью определения CIMP - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 и SOCS1
• Нет ограничений на количество предшествующих линий терапии
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 верхней границы нормы (ВГН)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SPGT]) = < 3 X ULN, если нет метастазов в печень или у пациента известно хроническое заболевание печени, в в этом случае АСТ и АЛТ должны быть =< 5 X ВГН
• Клиренс креатинина сыворотки (CL) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т.е. 30 дней [продолжительность овуляторного цикла] плюс время требуется, чтобы исследуемый препарат прошел примерно пять периодов полураспада). Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней [продолжительность оборота спермы] плюс время требуется, чтобы исследуемый препарат прошел примерно пять периодов полураспада). Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • Не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Пациенты с пролеченными паренхиматозными метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании. Разрешены стероиды в стабильной дозе в течение 2 недель, не превышающей суточную дозу эквивалента преднизолона 10 мг. Разрешены противосудорожные препараты (в стабильной дозе). Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию, нейрохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия должны быть завершены не менее чем за 28 дней до рандомизации.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование (или в течение 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Любое предшествующее лечение гипометилирующим агентом или ингибитором анти-PD1, или анти-PD-L1, или анти-PD-L2, или анти-CTLA-4, включая ниволумаб (или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на Т-клеточную ко- пути стимуляции или контрольных точек). Любой иммуномодулирующий агент, не описанный выше, должен быть одобрен главным исследователем (ИП).
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов гуадецитабина или ниволумаба.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование
• История лептоменингеального карциноматоза или неконтролируемых судорог
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от колоректальной аденокарциномы, в течение 5 лет до начала лечения, за исключением адекватно леченной карциномы in situ (например, шейки матки), немеланомного рака кожи, рака предстательной железы T1a или T1b, лечение которых проводилось с лечебной целью не менее чем за 1 год до включения в исследование с нормальный специфический антиген простаты (PSA) и карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с целью излечения. Другие виды рака на ранней стадии, которые имеют минимальную вероятность рецидива (т.е. рак эндометрия I стадии, рак шейки матки и т. д.) могут быть вылечены и должны быть обсуждены с ИП.
• Почечная недостаточность, требующая диализа
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активный гепатит В, гепатит С
• Хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию), серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание. Не исключены субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История аллогенной трансплантации органов
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы ниволумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней после введения дозы ниволумаба (т. е. за 30 дней до первой дозы, во время лечения ниволумабом и в течение 30 дней после прекращения приема ниволумаба). Разрешены инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа.
• Известный анамнез или текущий диагноз пневмонита
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям.