불응성 전이성 결장직장암 치료에 있어 구아데시타빈 및 니볼루맙
불응성 CIMP+ 전이성 결장직장암에서 Guadecitabine(SGI-110) + Nivolumab의 Ib/II상 연구
연구 개요
상태
정황
개입 / 치료
상세 설명
기본 목표:
I. 불응성 CpG 섬 메틸화 표현형(CIMP+) 전이성 결장직장암 환자에서 니볼루맙과 조합된 구아데시타빈의 안전성, 내약성, 최대 허용 용량(MTD)/권장 2상 용량(R2PD)을 결정하기 위함. (1b상 용량 증량) II. 구아데시타빈과 니볼루맙으로 치료받은 불응성 CIMP+ 전이성 결장직장암 환자의 전체 반응률(ORR)을 평가합니다. (2단계 확장)
2차 목표:
I. 니볼루맙과 조합된 구아데시타빈의 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생률을 결정하기 위함. (1b상 용량 증량) II. 구아데시타빈 및 니볼루맙으로 치료받은 불응성 CIMP+ 전이성 대장암 환자에서 무진행(PFS) 및 전체 생존(OS)을 평가합니다. (2상 용량 증량)
탐구 목표:
I. 고화질 단일 세포 분석(HD-SCA) 플랫폼을 사용하여 순환 종양 세포의 치료 전 및 후 형태학적, 단백질체 및 게놈 프로필을 특성화합니다.
II. 반응률(RR), PFS, OS와 함께 순환 무세포 종양 데옥시리보핵산(DNA), 메신저 리보핵산(mRNA) 발현, 염증성 T 세포 및 DNA 메틸화 시그니처 사이의 연관성을 결정합니다.
III. 종양 PD1/PDL1 발현과 RR, PFS, OS 간의 연관성을 결정합니다.
개요: 이것은 1b상, guadecitabine의 용량 증량 연구에 이어 2상 연구입니다.
참가자는 1-5일에 구아데시타빈을 피하(SC)로, 8일과 22일에 2시간에 걸쳐 니볼루맙을 정맥(IV)으로 받습니다. 주기는 질병 진행이나 허용되지 않는 독성이 없는 경우 28일마다 반복됩니다.
연구 치료 완료 후, 참가자는 30일 후 추적 관찰되며 이후 1년 동안 2개월마다 추적됩니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Newport Beach, California, 미국, 92658
- Hoag Memorial Hospital Presbyterian
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙 및 항-EGFR 제제(RAS 야생형 종양이 있는 환자에서)에 대한 사전 치료 또는 내약성이 있는 조직학적으로 확인된 미세부수체 안정(MSS) 전이성 대장 선암종
- CIMP+ 상태: MethylLight 분석을 사용하고 CIMP 정의 패널(CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3)을 사용하여 CIMP 반응 5개 중 3개 이상이 PMR(메틸화 기준 백분율) >= 10을 제공하는 경우 종양 샘플은 CIMP+로 분류됩니다. 및 SOCS1
- 이전 치료 라인 수에 제한 없음
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1
- 절대호중구수(ANC) >= 1,500/mcL
- 혈소판 >= 100,000/mcl
- 혈청 총 빌리루빈 =< 1.5 정상 상한(ULN)
- 혈청 알부민 >= 2.5g/dL
- Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SPGT]) = < 3 X ULN, 간 전이가 있거나 환자에게 알려진 만성 간 질환이 있는 경우 제외 이 경우 AST 및 ALT는 =< 5 X ULN이어야 합니다.
- 혈청 크레아티닌 청소율(CL) > Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 의한 40mL/분
가임기 여성(WOCBP)은 니볼루맙을 사용한 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 5개월(즉, 30일[배란 주기 기간] + 시간) 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 약 5번의 반감기를 겪는 시험용 약물에 필요함). WOCBP로 성적으로 활동적인 남성은 니볼루맙을 사용한 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 7개월(즉, 90일[정자 회전 기간] + 시간) 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 약 5번의 반감기를 겪는 시험용 약물에 필요함). 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
임신 가능성이 있는 여성은 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지함).
- 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않은 경우 또는
- 최소 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니어야 함(즉, 이전 12개월 연속 월경 중 아무 때나 월경을 한 적이 있음)
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
- 실질 뇌 전이 치료를 받은 환자는 연구 참여 자격이 있습니다. 프레드니손 10mg 일일 용량을 초과하지 않는 2주 동안 안정적인 용량의 스테로이드가 허용됩니다. 항경련제(안정된 용량)는 허용됩니다. 뇌 전이에 대한 치료는 전뇌 방사선 요법, 방사선 수술, 신경외과 또는 치료 의사가 적절하다고 판단하는 조합일 수 있습니다. 방사선 요법 및 정위 방사선 수술은 무작위 배정 최소 28일 전에 완료되어야 합니다.
제외 기준:
- 연구 참여 전 4주 이내에(또는 니트로수레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주 이내에) 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은 환자
- 환자는 다른 조사 에이전트를 받지 않을 수 있습니다.
- 니볼루맙(또는 T-세포 동시- 자극 또는 체크포인트 경로). 위에 기술되지 않은 모든 면역조절제는 시험책임자(PI)에 의해 승인되어야 합니다.
- guadecitabine 또는 nivolumab의 구성 요소에 대해 알려진 과민성
- 연구 시작 전 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 자
- 연수막 암종증 또는 조절되지 않는 발작의 병력
- 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
- 치료 전 5년 이내의 결장직장 선암종 이외의 악성 종양(적절하게 치료된 제자리암종(예: 자궁경부), 비흑색종 피부암, 치료 목적으로 치료된 T1a 또는 T1b 전립선암은 제외) 정상 전립선 특이 항원(PSA) 및 완치 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종. 재발 가능성이 적은 기타 초기 암(즉, I기 자궁내막암, 자궁경부암 등)이 제거될 수 있으며 PI와 논의해야 합니다.
- 투석이 필요한 신부전
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 알려진 양성
- 활동성 B형 간염, C형 간염
- 수술(개방 생검 포함), 무작위 배정 전 28일 이내의 심각한 외상성 손상 또는 연구 치료 중 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우
- 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환. 백반증, 그레이브스병 또는 전신 치료가 필요하지 않은 건선(지난 2년 이내)이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
- 활성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)
- 동종 장기이식의 역사
- 니볼루맙의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제 약물을 사용했지만 비강내 및 흡입 코르티코스테로이드 또는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 또는 동등한 코르티코스테로이드를 초과하지 않음)는 예외입니다. 니볼루맙 투약 30일 이내(즉, 첫 번째 투약 전 30일, 니볼루맙으로 치료하는 동안 및 니볼루맙 중단 후 30일 동안 약독화된 생백신. 주사 가능한 인플루엔자 백신과 같은 비활성화 백신은 허용됩니다.
- 폐렴의 알려진 병력 또는 진행 중인 진단
- 결핵의 이전 임상 진단의 알려진 병력
- 프리데리시아의 보정을 사용하여 3개의 심전도(ECG)에서 계산된 심박수(QTc)에 대해 보정된 평균 QT 간격 >= 470ms
- 환자는 선천적 기형의 가능성과 이 요법이 유아에게 해를 끼칠 가능성이 있으므로 임신 중이거나 수유 중이어서는 안 됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료(구아데시타빈, 니볼루맙)
이 연구는 초기 용량 증량에 이은 확장 코호트로 구성됩니다.
구아데시타빈의 용량 증량은 28일마다 1-5일에 SC로 제공된 30mg/m^2에서 시작하고 28일마다 8일 및 22일에 IV로 제공된 니볼루맙 고정 용량 240mg과 조합됩니다.
용량 증량은 최대 허용 용량에 도달하거나 계획된 모든 용량이 투여될 때까지 계속됩니다.
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주어진 IV
다른 이름들:
주어진 SC
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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니볼루맙과 병용 투여 시 구아데시타빈의 최대 허용 용량(MTD)
기간: 최대 28일
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MTD는 6명의 환자가 해당 용량으로 치료받았고 독성에 대해 평가할 수 있을 때 연구 약물(들)에 기인한 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 환자가 없거나 단 한 명인 시험된 최고 용량으로 정의됩니다.
연구 약물(들)과 적어도 관련 가능성이 있다고 생각되는 독성으로 정의되는 DLT: 모든 등급 4 면역 관련 부작용(irAE); 임의 > 또는 = 3등급 대장염; 기간에 관계없이 모든 등급 3 또는 4 비감염성 폐렴; 최대 지지 요법 개시 후 3일 이내에 1등급으로 < 또는 =로 해결되지 않는 모든 2등급 폐렴; 전신 코르티코스테로이드를 포함한 최적의 의학적 관리에도 불구하고 사건 발병 후 3일 이내에 등급 2로 강등되지 않거나 14일 이내에 1등급 또는 기준선 이하로 강등되지 않는 대장염 또는 폐렴을 제외한 모든 3등급 irAE.
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최대 28일
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니볼루맙과 병용 투여 시 구아데시타빈의 권장 2상 용량(RP2D)
기간: 최대 28일
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다른 안전 고려 사항이 개입되지 않는 한 MTD는 RP2D가 됩니다.
경우에 따라 MTD를 확장하여 MTD 용량이 나중 과정에서 잘 견딜 수 있는지 확인합니다. 그렇지 않은 경우 MTD보다 낮은 용량이 RP2D로 선택됩니다.
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최대 28일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용의 발생률 및 심각도
기간: 최대 1년
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유해 사례 버전 4.03에 대한 일반 용어 기준에 따라 평가됩니다.
이상반응(AE), 중증 이상반응(SAE), 중단으로 이어지는 이상반응, 사망, 3등급 및 4등급 AE, 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 30일까지 발생하는 3등급 및 4등급 실험실 이상 빈도를 평가합니다.
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최대 1년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Heinz-Josef Lenz, MD, University of Southern California
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 3C-18-5 (기타 식별자: USC / Norris Comprehensive Cancer Center)
- P30CA014089 (미국 NIH 보조금/계약)
- NCI-2018-01072 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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