Guadecitabina e Nivolumab no Tratamento do Câncer Colorretal Metastático Refratário

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma colorretal metastático estável microssatélite (MSS) confirmado histologicamente com tratamento prévio ou intolerância a fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e um agente anti-EGFR (em pacientes com tumores RAS tipo selvagem)
• Status CIMP+: Uma amostra de tumor será classificada como CIMP+ se >= 3 de 5 reações CIMP derem um PMR (porcentagem de referência metilada) >= 10, usando o ensaio MethylLight e seguindo o painel de definição de CIMP - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 e SOCS1
• Sem limite para o número de linhas anteriores de terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 limite superior normal (ULN)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SPGT]) = < 3 X LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes ou o paciente tenha doença hepática crônica conhecida, em caso em que AST e ALT devem ser =< 5 X LSN
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 30 dias [duração do ciclo ovulatório] mais o tempo necessárias para que o medicamento experimental sofra aproximadamente cinco meias-vidas). Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias [duração da renovação do esperma] mais o tempo necessárias para que o medicamento experimental sofra aproximadamente cinco meias-vidas). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• Pacientes com metástases cerebrais parenquimatosas tratadas são elegíveis para participação no estudo. Esteróides, em dose estável por 2 semanas, não excedendo o equivalente à dose diária de 10 mg de prednisona, são permitidos. Anticonvulsivantes (em dose estável) são permitidos. O tratamento para metástases cerebrais pode ser radioterapia cerebral total, radiocirurgia, neurocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. A radioterapia e a radiocirurgia estereotáxica devem ser concluídas pelo menos 28 dias antes da randomização

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia 4 semanas antes de entrar no estudo (ou 6 semanas para nitrosureia ou mitomicina C) ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Qualquer tratamento anterior com um agente hipometilante, ou com um inibidor anti-PD1 ou anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, incluindo nivolumabe (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T vias de estimulação ou checkpoint). Qualquer agente imunomodulador que não esteja descrito acima deve ser liberado pelo investigador principal (PI)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da guadecitabina ou nivolumabe
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
• História de carcinomatose leptomeníngea ou convulsões descontroladas
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Malignidades diferentes do adenocarcinoma colorretal dentro de 5 anos antes do tratamento, exceto para carcinoma in situ adequadamente tratado (por exemplo, do colo do útero), câncer de pele não melanoma, câncer de próstata T1a ou T1b tratado com intenção curativa pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo com antigénio específico da próstata (PSA) normal e carcinoma ductal in situ tratados cirurgicamente com intenção curativa. Outros cânceres em estágio inicial que têm uma chance mínima de recorrência (ou seja, câncer de endométrio estágio I, câncer cervical, etc.) podem ser eliminados e devem ser discutidos com o PI
• Insuficiência renal que requer diálise
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hepatite B ativa, hepatite C
• Cirurgia (incluindo biópsia aberta), lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia. Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História do transplante alogênico de órgãos
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. Vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após a administração de nivolumab (ou seja, 30 dias antes da primeira dose, durante o tratamento com nivolumab e durante 30 dias após a descontinuação de nivolumab. Vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são permitidas
• História conhecida ou diagnóstico contínuo de pneumonite
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes