Guadecitabin og Nivolumab i behandling av refraktær metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet mikrosatellittstabilt (MSS) metastatisk kolorektalt adenokarsinom med tidligere behandling eller intoleranse mot fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotekan, bevacizumab og et anti-EGFR-middel (hos pasienter med RAS villtypesvulster)
• CIMP+-status: En tumorprøve vil bli klassifisert som CIMP+ hvis >= 3 av 5 CIMP-reaksjoner gir en PMR (prosent av metylert referanse) >= 10, ved bruk av MethylLight-analysen og følgende CIMP-definerende panel - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 og SOCS1
• Ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcl
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 øvre normalgrense (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SPGT]) =< 3 X ULN, med mindre levermetastaser er tilstede eller pasienten har kjent kronisk leversykdom, i hvilket tilfelle AST og ALT må være =< 5 X ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinoppsamling for å bestemme kreatininclearance

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 30 dager [varighet av eggløsningssyklus] pluss tiden kreves for at forsøksmedisinen skal gjennomgå omtrent fem halveringstider). Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 90 dager [varighet av spermomsetning] pluss tiden kreves for at forsøksmedisinen skal gjennomgå omtrent fem halveringstider). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

  • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
• Pasienter med behandlede parenkymale hjernemetastaser er kvalifisert for studiedeltakelse. Steroider, ved stabil dose i 2 uker, som ikke overstiger tilsvarende 10 mg prednison daglig dose, er tillatt. Antikonvulsiva (ved stabil dose) er tillatt. Behandling for hjernemetastaser kan være strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi, nevrokirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Stråleterapi og stereotaktisk strålekirurgi må fullføres minst 28 dager før randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før de gikk inn i studien (eller innen 6 uker for nitrosurea eller mitomycin C) eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Enhver tidligere behandling med et hypometylerende middel, eller med en anti-PD1- eller anti-PD-L1- eller anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-hemmer, inkludert nivolumab (eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-ko- stimulerings- eller sjekkpunktveier). Ethvert immunmodulerende middel som ikke er beskrevet ovenfor, bør godkjennes av hovedforskeren (PI)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i guadecitabin eller nivolumab
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart
• Anamnese med leptomeningeal karsinomatose eller ukontrollerte anfall
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Andre maligniteter enn kolorektal adenokarsinom innen 5 år før behandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ (f.eks. i livmorhalsen), ikke-melanom hudkreft, T1a eller T1b prostatakreft behandlet med kurativ hensikt minst 1 år før studiestart med normalt prostataspesifikt antigen (PSA) og duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt. Andre kreftformer i tidlig stadium som har en minimal sjanse for tilbakefall (dvs. stadium I endometriekreft, livmorhalskreft, etc.) kan fjernes og bør diskuteres med PI
• Nyreinsuffisiens som krever dialyse
• Kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV)
• Aktiv hepatitt B, hepatitt C
• Kirurgi (inkludert åpen biopsi), betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering, eller påvente av behovet for større kirurgi under studiebehandling
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose nivolumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. Levende svekkede vaksiner innen 30 dager etter nivolumab-dosering (dvs. 30 dager før første dose, under behandling med nivolumab og i 30 dager etter seponering av nivolumab. Inaktiverte vaksiner, som injiserbar influensavaksine, er tillatt
• Kjent historie eller pågående diagnose av pneumonitt
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon
• Pasienter må ikke være gravide eller ammende på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet for å skade ammende spedbarn