Guadecitabin und Nivolumab bei der Behandlung von refraktärem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Mikrosatelliten-stabiles (MSS) metastasiertes kolorektales Adenokarzinom mit vorheriger Behandlung oder Unverträglichkeit gegenüber einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und einem Anti-EGFR-Mittel (bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren)
• CIMP+-Status: Eine Tumorprobe wird als CIMP+ klassifiziert, wenn >= 3 von 5 CIMP-Reaktionen einen PMR (Prozent der methylierten Referenz) >= 10 ergeben, unter Verwendung des MethylLight-Assays und nach CIMP-Definitionspanel – CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 und SOCS1
• Keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapielinien
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/mcl
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 Obergrenze normal (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) = < 3 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor oder der Patient hat eine bekannte chronische Lebererkrankung, in In diesem Fall müssen AST und ALT =< 5 X ULN sein
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (d. h. 30 Tage [Dauer des Ovulationszyklus] plus die Zeit) zu befolgen erforderlich, damit das Prüfpräparat etwa fünf Halbwertszeiten durchläuft). Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen (d. h. 90 Tage [Dauer des Spermienumsatzes] plus die Zeit erforderlich, damit das Prüfpräparat etwa fünf Halbwertszeiten durchläuft). Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d.h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menses)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit behandelten parenchymalen Hirnmetastasen können an der Studie teilnehmen. Steroide sind in einer stabilen Dosis für 2 Wochen, die das Äquivalent von 10 mg Prednison pro Tag nicht überschreitet, erlaubt. Antikonvulsiva (in stabiler Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie, Neurochirurgie oder eine Kombination sein, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Strahlentherapie und stereotaktische Radiochirurgie müssen mindestens 28 Tage vor der Randomisierung abgeschlossen sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie (oder innerhalb von 6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin C) eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Jede frühere Behandlung mit einem hypomethylierenden Mittel oder mit einem Anti-PD1- oder Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Nivolumab (oder jedem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege). Jeder immunmodulatorische Wirkstoff, der oben nicht beschrieben ist, sollte vom Hauptprüfarzt (PI) freigegeben werden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Guadecitabin oder Nivolumab
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose oder unkontrollierter Anfälle
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Andere bösartige Erkrankungen als kolorektales Adenokarzinom innerhalb von 5 Jahren vor der Behandlung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Carcinoma in situ (z. B. des Gebärmutterhalses), nicht-melanozytärem Hautkrebs, T1a- oder T1b-Prostatakrebs, der mindestens 1 Jahr vor Studienbeginn mit kurativer Absicht behandelt wurde normales prostataspezifisches Antigen (PSA) und duktales Karzinom in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wird. Andere Krebsarten im Frühstadium, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens minimal ist (z. Endometriumkarzinom im Stadium I, Gebärmutterhalskrebs usw.) können abgeklärt werden und sollten mit dem PI besprochen werden
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz
• Bekannte Positivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Aktive Hepatitis B, Hepatitis C
• Operation (einschließlich offener Biopsie), signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Basedow-Krankheit oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen nach Nivolumab-Dosierung (d. h. 30 Tage vor der ersten Dosis, während der Behandlung mit Nivolumab und für 30 Tage nach Absetzen von Nivolumab. Totimpfstoffe, wie der injizierbare Influenza-Impfstoff, sind erlaubt
• Bekannte Vorgeschichte oder laufende Diagnose einer Pneumonitis
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen