Guadecitabina y nivolumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico refractario

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal metastásico estable en microsatélites (MSS) confirmado histológicamente con tratamiento previo o intolerancia a una fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y un agente anti-EGFR (en pacientes con tumores RAS de tipo salvaje)
• Estado de CIMP+: una muestra de tumor se clasificará como CIMP+ si >= 3 de 5 reacciones CIMP dan un PMR (porcentaje de referencia metilado) >= 10, utilizando el ensayo MethylLight y siguiendo el panel de definición de CIMP: CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 y SOCS1
• Sin límite en el número de líneas de terapia anteriores
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 límite superior normal (LSN)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SPGT]) = < 3 X LSN, a menos que haya metástasis hepáticas o que el paciente tenga enfermedad hepática crónica conocida, en cuyo caso AST y ALT deben ser =< 5 X ULN
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias). Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [duración del recambio de esperma] más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
    • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas tratadas son elegibles para participar en el estudio. Se permiten esteroides, en dosis estables durante 2 semanas, que no excedan el equivalente a una dosis diaria de 10 mg de prednisona. Se permiten anticonvulsivos (a dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede ser radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía, neurocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. La radioterapia y la radiocirugía estereotáctica deben completarse al menos 28 días antes de la aleatorización

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (o dentro de las 6 semanas para nitrosurea o mitomicina C) o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Cualquier tratamiento previo con un agente hipometilante, o con un inhibidor anti-PD1 o anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, incluido nivolumab (o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a los linfocitos T co- vías de estimulación o puntos de control). Cualquier agente inmunomodulador que no se describa anteriormente debe ser aprobado por el investigador principal (PI)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de guadecitabina o nivolumab
• Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea o convulsiones no controladas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Neoplasias malignas distintas del adenocarcinoma colorrectal dentro de los 5 años anteriores al tratamiento, excepto carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. ej., de cuello uterino), cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata T1a o T1b tratado con intención curativa al menos 1 año antes del ingreso al estudio con antígeno prostático específico (PSA) normal, y carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa. Otros cánceres en etapa temprana que tienen una probabilidad mínima de recurrencia (es decir, cáncer de endometrio en etapa I, cáncer de cuello uterino, etc.) pueden eliminarse y deben discutirse con el IP
• Insuficiencia renal que requiere diálisis
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B activa, hepatitis C
• Cirugía (incluida la biopsia abierta), lesión traumática importante en los 28 días anteriores a la aleatorización o previsión de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada. No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores a la dosificación de nivolumab (es decir, 30 días antes de la primera dosis, durante el tratamiento con nivolumab y durante los 30 días posteriores a la interrupción de nivolumab). Las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza, están permitidas
• Antecedentes conocidos o diagnóstico en curso de neumonitis.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen de dañar a los lactantes.