CYP2D6酵素の遺伝子研究とタモキシフェンの治療薬モニタリング

乳がんは、世界中の女性の間で最も一般的ながんであると考えられています。 エストロゲン受容体アルファ (ER-α) またはエストロゲン受容体ベータ (ER-β) を介して作用するエストロゲンは、乳癌の主要な誘導因子であるため、乳癌症例の大部分 (ほぼ 80%) はホルモン依存性癌に分類されます。腫瘍の成長。 これらはER陽性乳がんとも呼ばれます。 残りの症例はエストロゲンによって誘発されず、ホルモン非依存性または ER 陰性の癌として分類されます。 ホルモン依存性がん細胞の増殖は、逆に活性なホルモンによってダウンレギュレートされる可能性があるため、エストロゲンの作用を制限するいくつかの内分泌療法が（その産生またはその受容体を遮断することによって）過去数年間にわたって開発されてきました. これらの内分泌療法は、病気のあらゆる段階の女性の治療と転帰の改善に重要な役割を果たしてきました。 選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) も、その抗がん活性について研究されています。

選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) は、エストロゲン受容体 (ER) に作用する薬物のクラスです。これらの物質の作用はさまざまな組織で異なるため、これらの物質を純粋な ER アゴニストおよびアンタゴニストと区別する特徴により、さまざまな組織でエストロゲン様作用を選択的に阻害または刺激する可能性が与えられます。

SERM であるタモキシフェンは、閉経前の女性に多いエストロゲン受容体 (ER) 陽性の乳がんの治療と予防に重要です。 病気の再発率と死亡率をそれぞれ 50% と 30% も減少させることが示されています。 また、乳がんを発症するリスクが高い患者の予防治療としても使用されています。 閉経後の乳癌患者は、今日ではアロマターゼ阻害剤 (AI) を単独で 5 年間、またはタモキシフェンと組み合わせて 3 ～ 5 年間治療するのが一般的です。 乳がんの閉経後の女性に対するタモキシフェン単剤療法は、AI による副作用があまりにも煩わしい場合、10 年間使用されることがあります。

SERM として作用するだけでなく、タモキシフェンの代謝産物の一部 (ノエンドキシフェンとして) が in vitro でアロマターゼ阻害剤としても作用することが最近発見されました。 アロマターゼはステロイドを変換し (例えば、テストステロンをエストラジオールに)、これを阻害すると、体内で利用可能なエストロゲンの量が大幅に減少します。

タモキシフェンの最も一般的な副作用:

• タモキシフェンの最も一般的な副作用であるほてりは、女性の 80% に影響を与えます。
• 子宮内膜増殖症およびポリープのリスク増加
• 白内障のリスクが高まります。
• 血栓塞栓症や臨床的うつ病のリスクが高まる。

タモキシフェンの薬物動態とその臨床的意義:

タモキシフェンは、いくつかのシトクロム P450 酵素によって代謝されるプロドラッグです。 その活性代謝物、特にエンドキシフェンと比較して、それは比較的弱い抗エストロゲンです。 2 つの平行した経路が、タモキシフェンをエンドキシフェン (4-OH-N-デスメチルタモキシフェン) に生物活性化します。主に CYP3A4/5 および CYP2D6。

長年にわたり、4-ヒドロキシ-タモキシフェンが臨床活動の主な原因であると考えられてきました。ただし、CYP2D6 代謝物である 4-ヒドロキシ-タモキシフェンとエンドキシフェン (4-OH-N-デスメチル-タモキシフェン) は、エストロゲン受容体に対して同等の親和性を持っています。 長期のタモキシフェン療法を受けている患者では、エンドキシフェンの血清濃度が 4-ヒドロキシタモキシフェンの 6 倍から 12 倍高いため、多くの人はエンドキシフェンが最も重要なタモキシフェン代謝産物であると考えています。

タモキシフェン代謝の律速段階は、高度に多形性の CYP2D6 酵素によって触媒されるため、CYP2D6 遺伝子型は、予測される代謝活性表現型に変換されます: 低代謝型 (PM)、中間型代謝型 (IM)、高代謝型 (EM)、超高速型代謝型 (UM) ）、タモキシフェン治療中のエンドキシフェン濃度を強く予測します。

集団間で CYP2D6 遺伝子型に大きな違いがあります。 CYP2D6*1 は野生型対立遺伝子であり、正常な酵素活性と正常な「多量代謝」表現型に関連しています。 CYP2D6 対立遺伝子 *2、*33、および *35 もほぼ正常な活動をしていると考えられています。 他の対立遺伝子には、機能しない酵素 (例えば、*3、*4、*5、および *6) または活性が低下した酵素 (例えば、*10、*17、および *41) を産生する変異体が含まれます。 これらの対立遺伝子の頻度には民族間で大きな違いがあり、*3、*4、*5、*6、および *41 は白人集団でより一般的であり、*17 はアフリカ人でより一般的であり、*10 はより一般的です。アジア人で。 また、*1 と *4 の対立遺伝子がエジプト人でより一般的であることがわかりました。

低活性 CYP2D6 表現型の患者では、エンドキシフェンの定常状態濃度が大幅に低くなります 。 低い CYP2D6 活性を付与する遺伝子型を持つ患者がタモキシフェン治療の有効性に劣るかどうかは不明ですが、そうである場合、タモキシフェンの用量選択を導くための先制的な遺伝子型決定は、治療効果を改善するための実行可能な戦略になる可能性があります。

タモキシフェンの有効性が証明されているにもかかわらず、一部の女性は治療中または治療後にがんの再発を経験します。 治療の失敗は、抗エストロゲン療法に対する腫瘍の耐性、またはタモキシフェンの活性代謝物であるエンドキシフェンへの不十分な生物活性化によって引き起こされる可能性があります。

いくつかの研究では、エンドキシフェン濃度が低い (5.9 ng/ml 未満) 患者は、同じ用量を服用している中間および急速または超急速代謝者の濃度と比較して、タモキシフェンの有効性が低下し、結果として癌が再発するリスクが増加したことが報告されています。 これは、タモキシフェンとその代謝産物であるエンドキシフェンの治療薬モニタリングの応用への道を開く可能性があり、特に薬の固定用量は通常 20 mg/日で使用されます。

CYP2D6 とそのバリアントの遺伝子型プロファイル、タモキシフェンとその代謝産物であるエンドキシフェンの TDM の使用、またはタモキシフェンの臨床反応、副作用、および用量変更と相関させるための両方のパラメーターの組み合わせに依存する問題は、まだ調査中です。