Badanie genetyczne enzymu CYP2D6 i monitorowania leku terapeutycznego tamoksyfenu

Rak piersi jest uważany za najczęściej występujący nowotwór wśród kobiet na całym świecie. Większość przypadków raka piersi (prawie 80%) zalicza się do nowotworów hormonozależnych, ponieważ estrogen, działając za pośrednictwem receptora estrogenowego alfa (ER-α) lub receptora estrogenowego beta (ER-β), jest głównym induktorem rozwoju i wzrost guza. Są one również nazywane rakami piersi ER-dodatnimi. Pozostałe przypadki nie są indukowane przez estrogen i są klasyfikowane jako nowotwory hormononiezależne lub ER-ujemne. Ponieważ wzrost hormonozależnych komórek nowotworowych może być hamowany przez hormony o przeciwnym działaniu, w ostatnich latach opracowano kilka terapii hormonalnych, które ograniczają działanie estrogenu (poprzez blokowanie jego produkcji lub receptorów). Te terapie hormonalne odegrały ważną rolę w leczeniu i poprawie wyników leczenia kobiet we wszystkich stadiach choroby. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) były również badane pod kątem ich aktywności przeciwnowotworowej.

Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) to klasa leków działających na receptor estrogenowy (ER); cecha, która odróżnia te substancje od czystych agonistów i antagonistów ER, ponieważ ich działanie jest różne w różnych tkankach, dając w ten sposób możliwość selektywnego hamowania lub stymulowania działania estrogenopodobnego w różnych tkankach.

Tamoksyfen, który jest SERM, jest ważny w leczeniu i profilaktyce raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER), często u kobiet przed menopauzą. Wykazano, że zmniejsza nawroty choroby i śmiertelność odpowiednio aż o 50% i 30%. Stosowano go również jako leczenie profilaktyczne u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi. Chore na raka piersi po menopauzie są obecnie powszechnie leczone inhibitorami aromatazy (AI) przez 5 lat, samodzielnie lub w połączeniu z tamoksyfenem przez okres 3-5 lat. Monoterapia tamoksyfenem u kobiet po menopauzie z rakiem piersi może być stosowana przez 10 lat, jeśli skutki uboczne AI są zbyt uciążliwe.

Oprócz działania jako SERM, niedawno odkryto, że niektóre metabolity tamoksyfenu (jak norendoksyfen) działają również jako inhibitory aromatazy in vitro. Aromataza przekształca steroidy (np. testosteron w estradiol), których hamowanie poważnie zmniejsza ilość dostępnego estrogenu w organizmie.

Najczęstsze działania niepożądane Tamoksyfenu:

• Uderzenia gorąca, najczęstsze działanie niepożądane tamoksyfenu, dotykają nawet 80% kobiet.
• Zwiększone ryzyko przerostu endometrium i polipów
• Zwiększone ryzyko zaćmy.
• Zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz klinicznej depresji.

Farmakokinetyka tamoksyfenu i jej implikacje kliniczne:

Tamoksyfen jest prolekiem metabolizowanym przez kilka enzymów cytochromu P450. Jest stosunkowo słabym antyestrogenem w porównaniu z jego aktywnymi metabolitami, zwłaszcza endoksyfenem. Dwa równoległe szlaki bioaktywują tamoksyfen do endoksyfenu (4-OH-N-desmetylotamoksyfen) poprzez kilka nakładających się enzymów cytochromu P450 (CYP); głównie CYP3A4/5 i CYP2D6.

Przez wiele lat uważano, że 4-hydroksy-tamoksyfen jest głównie odpowiedzialny za aktywność kliniczną; jednakże metabolity CYP2D6, 4-hydroksy-tamoksyfen i endoksyfen (4-OH-N-desmetylo-tamoksyfen) mają równe powinowactwo do receptora estrogenowego. Ponieważ stężenia endoksyfenu w surowicy są od 6 do 12 razy wyższe niż 4-hydroksy-tamoksyfenu u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię tamoksyfenem, wielu uważa, że ​​endoksyfen jest najważniejszym metabolitem tamoksyfenu.

Etap ograniczający szybkość metabolizmu tamoksyfenu jest katalizowany przez wysoce polimorficzny enzym CYP2D6, dzięki czemu genotyp CYP2D6 można przełożyć na przewidywane fenotypy aktywności metabolicznej: wolno metabolizujący (PM), pośredni metabolizujący (IM), intensywnie metabolizujący (EM), ultraszybki metabolizujący (UM ), które silnie przewidują stężenie endoksyfenu podczas leczenia tamoksyfenem.

Istnieją znaczne różnice w genotypach CYP2D6 w różnych populacjach. CYP2D6*1 jest allelem typu dzikiego i jest związany z normalną aktywnością enzymatyczną i normalnym fenotypem „intensywnego metabolizmu”. Uważa się, że allele CYP2D6 *2, *33 i *35 mają prawie normalną aktywność. Inne allele obejmują warianty, które wytwarzają niedziałający enzym (np. *3, *4, *5 i *6) lub enzym o zmniejszonej aktywności (np. *10, *17 i *41). Istnieją duże różnice międzyetniczne w częstości występowania tych alleli, przy czym *3, *4, *5, *6 i *41 występują częściej w populacji kaukaskiej, *17 częściej u Afrykanów i *10 częściej u Azjatów. Stwierdzono również, że allele *1 i *4 są bardziej powszechne u Egipcjan.

Pacjenci z fenotypami CYP2D6 o niskiej aktywności mają znacznie niższe stężenia endoksyfenu w stanie stacjonarnym. Nie jest jasne, czy pacjenci z genotypami, które nadają niską aktywność CYP2D6, mają gorszą skuteczność leczenia tamoksyfenem, ale jeśli tak, to zapobiegawcze genotypowanie w celu ukierunkowania wyboru dawki tamoksyfenu może być realną strategią poprawy skuteczności leczenia.

Pomimo udowodnionej skuteczności tamoksyfenu, niektóre kobiety doświadczają nawrotu raka w trakcie lub po leczeniu. Niepowodzenie terapeutyczne może być spowodowane opornością guza na terapię antyestrogenową lub niewystarczającą bioaktywacją tamoksyfenu do jego aktywnego metabolitu, endoksyfenu.

W niektórych badaniach wykazano, że pacjenci z niskim stężeniem endoksyfenu (poniżej 5,9 ng/ml) mają zwiększone ryzyko gorszej skuteczności tamoksyfenu i w konsekwencji nawrotu raka w porównaniu ze stężeniem endoksyfenu u osób o pośrednim i szybkim lub ultraszybkim metabolizmie, przyjmujących tę samą dawkę. Może to otworzyć drogę do zastosowania terapeutycznego monitorowania leku tamoksyfenu i jego metabolitu endoksyfenu pod kątem ewentualnej eskalacji dawki, zwłaszcza zwykle stosuje się ustaloną dawkę leku, która wynosi 20 mg/dobę.

Kwestia polegania na profilu genotypowania CYP2D6 i jego wariantów lub zastosowania TDM tamoksyfenu i jego metabolitu endoksyfenu lub kombinacji obu parametrów w celu skorelowania z odpowiedzią kliniczną, działaniem niepożądanym i modyfikacją dawki tamoksyfenu jest nadal badana.