Genetická studie enzymu CYP2D6 a terapeutické monitorování tamoxifenu

Rakovina prsu je celosvětově považována za nejčastější rakovinu u žen. Většina případů rakoviny prsu (téměř 80 %) je klasifikována jako hormonálně závislá rakovina, protože estrogen, působící prostřednictvím estrogenového receptoru alfa (ER-α) nebo estrogenového receptoru beta (ER-β), je hlavním induktorem vývoje a růst nádoru. Říká se jim také ER-pozitivní karcinomy prsu. Zbývající případy nejsou indukovány estrogenem a jsou klasifikovány jako hormonálně nezávislé nebo ER-negativní rakoviny. Vzhledem k tomu, že růst hormonálně závislých rakovinných buněk může být down-regulován opačně aktivními hormony, bylo v posledních letech vyvinuto několik endokrinních terapií, které omezují působení estrogenu (prostřednictvím blokování jeho produkce nebo jeho receptorů). Tyto endokrinní terapie hrají důležitou roli při léčbě a zlepšování výsledků žen ve všech stadiích onemocnění. Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) byly také studovány z hlediska jejich protirakovinné aktivity.

Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) jsou třídou léků, které působí na estrogenový receptor (ER); vlastnost, která tyto látky odlišuje od čistých agonistů a antagonistů ER, protože jejich účinek je v různých tkáních odlišný, což poskytuje možnost selektivně inhibovat nebo stimulovat účinek podobný estrogenu v různých tkáních.

Tamoxifen, což je SERM, je důležitý pro léčbu a prevenci rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) běžně u premenopauzálních žen. Bylo prokázáno, že snižuje recidivu onemocnění a úmrtnost až o 50 %, respektive 30 %. Používá se také jako profylaktická léčba u pacientek s vysokým rizikem rozvoje rakoviny prsu. Pacientky s rakovinou prsu po menopauze jsou dnes běžně léčeny inhibitory aromatázy (AI) po dobu 5 let, samostatně nebo v kombinaci s tamoxifenem po dobu 3-5 let. Tamoxifen v monoterapii u postmenopauzálních žen s rakovinou prsu může být používán po dobu 10 let, pokud jsou vedlejší účinky AI příliš obtěžující.

Kromě působení jako SERM bylo nedávno zjištěno, že některé metabolity tamoxifenu (jako norendoxifen) působí také jako inhibitory aromatázy in vitro. Aromatáza přeměňuje steroidy (např. testosteron na estradiol), jejichž inhibice výrazně snižuje množství dostupného estrogenu v těle.

Nejčastější vedlejší účinky tamoxifenu:

• Návaly horka, nejčastější vedlejší účinek tamoxifenu, postihují až 80 % žen.
• Zvýšené riziko hyperplazie endometria a polypů
• Zvýšené riziko katarakty.
• Zvýšené riziko tromboembolických příhod a také klinické deprese.

Farmakokinetika tamoxifenu a jeho klinické důsledky:

Tamoxifen je proléčivo, které je metabolizováno několika enzymy cytochromu P450. Je to relativně slabý antiestrogen ve srovnání s jeho aktivními metabolity, zejména endoxifenem. Dvě paralelní dráhy bioaktivují tamoxifen na endoxifen (4-OH-N-desmethyltamoxifen) prostřednictvím několika překrývajících se enzymů cytochromu P450 (CYP); především CYP3A4/5 a CYP2D6.

Po mnoho let se věřilo, že 4-hydroxy-tamoxifen je primárně zodpovědný za klinickou aktivitu; avšak metabolity CYP2D6 4-hydroxy-tamoxifen a endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) mají stejnou afinitu k estrogenovému receptoru. Vzhledem k tomu, že sérové ​​koncentrace endoxifenu jsou 6 až 12krát vyšší než 4-hydroxy-tamoxifen u pacientů dlouhodobě léčených tamoxifenem, mnozí si myslí, že endoxifen je nejvýznamnějším metabolitem tamoxifenu.

Krok limitující rychlost v metabolismu tamoxifenu je katalyzován vysoce polymorfním enzymem CYP2D6, takže genotyp CYP2D6 lze přeložit do fenotypů předpokládané metabolické aktivity: pomalý metabolizátor (PM), střední metabolizátor (IM), extenzivní metabolizátor (EM), ultrarychlý metabolizátor (UM ), které jsou silně prediktivní pro koncentraci endoxifenu během léčby tamoxifenem.

Mezi různými populacemi existují značné rozdíly v genotypech CYP2D6. CYP2D6*1 je alela divokého typu a je spojena s normální enzymatickou aktivitou a normálním fenotypem "extenzivního metabolizátora". Alely CYP2D6 *2, *33 a *35 jsou také považovány za ty, které mají téměř normální aktivitu. Jiné alely zahrnují varianty, které produkují nefunkční enzym (např. *3, *4, *5 a *6) nebo enzym se sníženou aktivitou (např. *10, *17 a *41). Existují velké mezietnické rozdíly ve frekvenci těchto alel, přičemž *3, *4, *5, *6 a *41 jsou běžnější u kavkazské populace, *17 běžnější u Afričanů a *10 běžnější u Asiatů. Také bylo zjištěno, že alely *1 a *4 jsou běžnější u Egypťanů.

Pacienti s nízkoaktivními fenotypy CYP2D6 mají podstatně nižší koncentrace endoxifenu v ustáleném stavu. Není jasné, zda pacienti s genotypy, které udělují nízkou aktivitu CYP2D6, mají nižší účinnost než léčba tamoxifenem, ale pokud ano, preventivní genotypizace, která by vedla k výběru dávky tamoxifenu, by mohla být životaschopnou strategií ke zlepšení účinnosti léčby.

Navzdory prokázané účinnosti tamoxifenu dochází u některých žen během léčby nebo po ní k recidivě rakoviny. Terapeutické selhání může být způsobeno rezistencí nádoru na antiestrogenovou terapii nebo neadekvátní bioaktivací tamoxifenu na jeho aktivní metabolit endoxifen.

Některé studie uvádějí, že pacienti s nízkou koncentrací endoxifenu (pod 5,9 ng/ml) zvýšili riziko nižší účinnosti tamoxifenu s následnou recidivou rakoviny ve srovnání s jeho koncentrací u středně a rychlých nebo ultrarychlých metabolizátorů užívajících stejnou dávku. To může otevřít cestu pro aplikaci terapeutického monitorování léků tamoxifenu a jeho metabolitu endoxifenu pro případnou eskalaci dávky, obvykle se používá fixní dávka léku, která je 20 mg/den.

Otázka spoléhání se na genotypizační profil CYP2D6 a jeho variant nebo použití TDM tamoxifenu a jeho metabolitu endoxifenu nebo kombinace obou parametrů pro korelaci s klinickou odpovědí, nežádoucím účinkem a úpravou dávky tamoxifenu je stále předmětem zkoumání.