Genetisk studie av CYP2D6-enzym og terapeutisk medikamentovervåking av Tamoxifen

Brystkreft regnes for å være den vanligste kreftformen blant kvinner over hele verden. Flertallet av brystkrefttilfellene (nesten 80 %) er klassifisert som hormonavhengig kreft, siden østrogen, som virker via østrogenreseptor alfa (ER-α) eller østrogenreseptor beta (ER-β), er den viktigste induseren av utviklingen og vekst av svulsten. Disse kalles også ER-positive brystkreft. De resterende tilfellene er ikke indusert av østrogen og er klassifisert som hormonuavhengige eller ER-negative kreftformer. Siden veksten av hormonavhengige kreftceller kan nedreguleres av de motsatt aktive hormonene, har flere endokrine terapier som begrenser virkningen av østrogen (ved å blokkere produksjonen eller dets reseptorer) blitt utviklet i løpet av de siste årene. Disse endokrine terapiene har spilt en viktig rolle i å behandle og forbedre resultatene til kvinner med alle stadier av sykdommen. Selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM) har også blitt studert for deres anti-kreftaktivitet.

Selektive østrogenreseptormodulatorer (SERMs) er en klasse medikamenter som virker på østrogenreseptoren (ER); en egenskap som skiller disse stoffene fra rene ER-agonister og -antagonister ettersom deres virkning er forskjellig i forskjellige vev, og gir derved muligheten til selektivt å hemme eller stimulere østrogenlignende virkning i forskjellige vev.

Tamoxifen, som er en SERM, er viktig for behandling og forebygging av østrogenreseptor (ER) positiv brystkreft, vanligvis hos premenopausale kvinner. Det har vist seg å redusere tilbakefall av sykdom og dødelighet med så mye som henholdsvis 50 % og 30 %. Det har også blitt brukt som en profylaktisk behandling for pasienter som har høy risiko for å utvikle brystkreft. Postmenopausale brystkreftpasienter behandles vanligvis i dag med aromatasehemmere (AI) i 5 år, alene eller kombinert med tamoxifen i en 3-5 års periode. Tamoxifen monoterapi hos postmenopausale kvinner med brystkreft kan brukes i 10 år hvis bivirkningene fra AI er for plagsomme.

Foruten å fungere som SERMs, har det nylig blitt funnet at noen av tamoxifens metabolitter (som norendoxifen) også virker som aromatasehemmere in vitro. Aromatase omdanner steroider (f.eks. testosteron til østradiol), hvis hemming reduserer mengden tilgjengelig østrogen i kroppen kraftig.

De vanligste bivirkningene av Tamoxifen:

• Hetetokter, den vanligste bivirkningen av tamoxifen, påvirker opptil 80 % av kvinnene.
• Økt risiko for endometriehyperplasi og polypper
• Økt risiko for grå stær.
• Økt risiko for tromboemboliske hendelser så vel som klinisk depresjon.

Farmakokinetikk av tamoxifen og dets kliniske implikasjoner:

Tamoxifen er et prodrug som metaboliseres av flere cytokrom P450-enzymer. Det er et relativt svakt antiøstrogen sammenlignet med dets aktive metabolitter, spesielt endoxifen. To parallelle veier bioaktiverer tamoxifen til endoxifen (4-OH-N-desmetyltamoxifen) gjennom flere overlappende cytokrom P450 (CYP) enzymer; primært CYP3A4/5 og CYP2D6.

I mange år har 4-hydroksy-tamoxifen antatt å være hovedansvarlig for den kliniske aktiviteten; Imidlertid har CYP2D6-metabolittene 4-hydroksy-tamoxifen og endoxifen (4-OH-N-desmetyl-tamoxifen) lik affinitet for østrogenreseptoren. Fordi serumkonsentrasjoner av endoxifen er 6 til 12 ganger høyere enn 4-hydroksy-tamoxifen hos pasienter som får langtidsbehandling med tamoxifen, tror mange endoxifen er den viktigste tamoxifen-metabolitten.

Det hastighetsbegrensende trinnet i tamoksifenmetabolismen katalyseres av det svært polymorfe CYP2D6-enzymet slik at CYP2D6-genotypen kan oversettes til forutsagte metabolske aktivitetsfenotyper: dårlig metabolisator (PM), middels metabolisator (IM), omfattende metabolisator (EM), ultrarask metabolisator (UM). ), som er sterkt prediktive for endoksifenkonsentrasjon under tamoksifenbehandling.

Det er betydelig variasjon i CYP2D6-genotyper blant forskjellige populasjoner. CYP2D6*1 er villtype-allelen og er assosiert med normal enzymaktivitet og den normale "omfattende metabolisator"-fenotypen. CYP2D6-allelene *2, *33 og *35 anses også å ha nesten normal aktivitet. Andre alleler inkluderer varianter som produserer et ikke-fungerende enzym (f.eks. *3, *4, *5 og *6) eller et enzym med redusert aktivitet (f.eks. *10, *17 og *41). Det er store interetniske forskjeller i frekvensen av disse allelene, der *3, *4, *5, *6 og *41 er mer vanlig i den kaukasiske befolkningen, *17 mer vanlig hos afrikanere og *10 mer vanlig. hos asiater. Det ble også funnet at *1 og *4 alleler er mer vanlige hos egyptere.

Pasienter med lavaktive CYP2D6-fenotyper har betydelig lavere steady-state-konsentrasjoner av endoksifen. Det er uklart om pasienter med genotyper som gir lav CYP2D6-aktivitet har dårligere effekt fra tamoksifenbehandling, men i så fall kan forebyggende genotyping for å veilede tamoxifendosevalg være en levedyktig strategi for å forbedre behandlingseffektiviteten.

Til tross for den påviste effekten av tamoxifen, opplever noen kvinner tilbakefall av kreft under eller etter behandling. Terapeutisk svikt kan være forårsaket av tumorresistens mot antiøstrogenbehandling eller utilstrekkelig bioaktivering av tamoksifen til dens aktive metabolitt, endoksifen.

Noen studier har rapportert at pasienter med lave endoksifenkonsentrasjoner (under 5,9 ng/ml) har økt risikoen for dårlig tamoksifeneffekt med påfølgende tilbakefall av kreft sammenlignet med konsentrasjonen hos middels og raske eller ultraraske metabolisatorer som tar samme dose. Dette kan åpne for anvendelse av terapeutisk medikamentovervåking av tamoxifen og dets metabolitt endoxifen for mulig doseøkning, spesielt en fast dose av legemidlet brukes vanligvis som er 20 mg/dag.

Spørsmålet om å stole på genotypeprofilen til CYP2D6 og dets varianter eller bruk av TDM av tamoxifen og dets metabolitt endoxifen eller kombinasjonen av begge parametere for å korrelere med klinisk respons, bivirkning og dosemodifikasjon av tamoxifen er fortsatt under utredning.