Genetisk undersøgelse af CYP2D6-enzym og terapeutisk lægemiddelovervågning af Tamoxifen

Brystkræft anses for at være den mest almindelige kræftform blandt kvinder på verdensplan. Størstedelen af ​​brystkræfttilfælde (næsten 80%) er klassificeret som hormonafhængig cancer, da østrogen, der virker via østrogenreceptor alfa (ER-α) eller østrogenreceptor beta (ER-β), er den væsentligste inducer af udvikling og vækst af tumor. Disse kaldes også ER-positive brystkræftformer. De resterende tilfælde er ikke induceret af østrogen og er klassificeret som hormonuafhængige eller ER-negative kræftformer. Da væksten af ​​hormonafhængige kræftceller kan nedreguleres af de modsat aktive hormoner, er der i løbet af de seneste år blevet udviklet adskillige endokrine terapier, der begrænser østrogens virkninger (ved at blokere dets produktion eller dets receptorer). Disse endokrine terapier har spillet en vigtig rolle i behandlingen og forbedringen af ​​resultaterne for kvinder med alle stadier af sygdommen. Selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er) er også blevet undersøgt for deres anti-cancer aktivitet.

Selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er) er en klasse af lægemidler, der virker på østrogenreceptoren (ER); en egenskab, der adskiller disse stoffer fra rene ER-agonister og -antagonister, da deres virkning er forskellig i forskellige væv, hvilket giver mulighed for selektivt at hæmme eller stimulere østrogenlignende virkning i forskellige væv.

Tamoxifen, som er en SERM, er vigtig til behandling og forebyggelse af østrogenreceptor (ER) positiv brystkræft, som almindeligvis forekommer hos præmenopausale kvinder. Det har vist sig at reducere sygdomstilbagefald og dødelighed med så meget som henholdsvis 50 % og 30 %. Det er også blevet brugt som en profylaktisk behandling af patienter, der har høj risiko for at udvikle brystkræft. Postmenopausale brystkræftpatienter behandles almindeligvis i dag med aromatasehæmmere (AI'er) i 5 år, alene eller kombineret med tamoxifen i en 3-5 års periode. Tamoxifen monoterapi hos postmenopausale kvinder med brystkræft kan bruges i 10 år, hvis bivirkningerne fra AI'er er for generende.

Udover at fungere som SERM'er er det for nylig blevet fundet, at nogle af tamoxifens metabolitter (som norendoxifen) også virker som aromatasehæmmere in vitro. Aromatase omdanner steroider (f.eks. testosteron til østradiol), hvis hæmning i alvorlig grad nedsætter mængden af ​​tilgængeligt østrogen i kroppen.

De mest almindelige bivirkninger af Tamoxifen:

• Hedetokter, den mest almindelige bivirkning af tamoxifen, påvirker op til 80 % af kvinderne.
• Øget risiko for endometriehyperplasi og polypper
• Øget risiko for grå stær.
• Øget risiko for tromboemboliske hændelser samt klinisk depression.

Farmakokinetik af tamoxifen og dets kliniske implikationer:

Tamoxifen er et prodrug, der metaboliseres af flere cytochrom P450-enzymer. Det er et relativt svagt antiøstrogen sammenlignet med dets aktive metabolitter, især endoxifen. To parallelle veje bioaktiverer tamoxifen til endoxifen (4-OH-N-desmethyltamoxifen) gennem flere overlappende cytochrom P450 (CYP) enzymer; primært CYP3A4/5 og CYP2D6.

I mange år har 4-hydroxy-tamoxifen antaget at være primært ansvarlig for den kliniske aktivitet; CYP2D6-metabolitterne 4-hydroxy-tamoxifen og endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) har dog samme affinitet til østrogenreceptoren. Fordi serumkoncentrationer af endoxifen er 6 til 12 gange højere end 4-hydroxy-tamoxifen hos patienter, der får langtidsbehandling med tamoxifen, tror mange, at endoxifen er den vigtigste tamoxifenmetabolit.

Det hastighedsbegrænsende trin i tamoxifenmetabolisme katalyseres af det meget polymorfe CYP2D6-enzym, således at CYP2D6-genotypen kan oversættes til forudsagte metaboliske aktivitetsfænotyper: dårlig metabolisator (PM), intermediær metabolisator (IM), omfattende metabolisator (EM), ultrahurtig metabolisator (UM). ), som er stærkt prædiktive for endoxifenkoncentration under tamoxifenbehandling.

Der er betydelig variation i CYP2D6 genotyper blandt forskellige populationer. CYP2D6*1 er vildtype-allelen og er forbundet med normal enzymaktivitet og den normale "udstrakte metabolisator"-fænotype. CYP2D6-allelerne *2, *33 og *35 anses også for at have næsten normal aktivitet. Andre alleler omfatter varianter, der producerer et ikke-fungerende enzym (f.eks. *3, *4, *5 og *6) eller et enzym med reduceret aktivitet (f.eks. *10, *17 og *41). Der er store inter-etniske forskelle i frekvensen af ​​disse alleler, hvor *3, *4, *5, *6 og *41 er mere almindelige i den kaukasiske befolkning, *17 mere almindelige hos afrikanere og *10 mere almindelige hos asiater. Det blev også fundet, at *1 og *4 alleler er mere almindelige hos egyptere.

Patienter med lav-aktivitet CYP2D6 fænotyper har væsentligt lavere endoxifen steady-state koncentrationer. Det er uklart, om patienter med genotyper, der bibringer lav CYP2D6-aktivitet, har ringere effekt fra tamoxifenbehandling, men hvis det er tilfældet, kan forebyggende genotypebestemmelse til at vejlede tamoxifendosisudvælgelse være en levedygtig strategi til at forbedre behandlingens effektivitet.

På trods af den påviste effekt af tamoxifen oplever nogle kvinder kræfttilbagefald under eller efter behandlingen. Terapeutisk svigt kan være forårsaget af tumorresistens over for antiøstrogenbehandling eller utilstrækkelig bioaktivering af tamoxifen til dets aktive metabolit, endoxifen.

Nogle undersøgelser har rapporteret, at patienter med lave endoxifen-koncentrationer (under 5,9 ng/ml) har øget risikoen for ringere tamoxifen-effekt med deraf følgende kræfttilbagefald sammenlignet med koncentrationen hos mellemliggende og hurtige eller ultrahurtige metabolisatorer, der tager den samme dosis. Dette kan åbne vejen for anvendelse af terapeutisk lægemiddelovervågning af tamoxifen og dets metabolit endoxifen for mulig dosisoptrapning, især en fast dosis af lægemidlet anvendes normalt, som er 20 mg/dag.

Spørgsmålet om at stole på genotypeprofilen af ​​CYP2D6 og dets varianter eller brug af TDM af tamoxifen og dets metabolit endoxifen eller kombinationen af ​​begge parametre for at korrelere med klinisk respons, negativ effekt og dosisændring af tamoxifen er stadig under undersøgelse.