Genetisk studie av CYP2D6-enzym och terapeutisk läkemedelsövervakning av tamoxifen

Bröstcancer anses vara den vanligaste cancerformen bland kvinnor i världen. Majoriteten av bröstcancerfallen (nästan 80 %) klassificeras som hormonberoende cancer, eftersom östrogen, som verkar via östrogenreceptorn alfa (ER-α) eller östrogenreceptorn beta (ER-β), är den huvudsakliga induceraren av utvecklingen och tillväxt av tumören. Dessa kallas även ER-positiva bröstcancer. De återstående fallen induceras inte av östrogen och klassificeras som hormonoberoende eller ER-negativa cancerformer. Eftersom tillväxten av hormonberoende cancerceller kan nedregleras av de motsatt aktiva hormonerna, har flera endokrina terapier som begränsar östrogens verkan (genom att blockera dess produktion eller dess receptorer) utvecklats under de senaste åren. Dessa endokrina terapier har spelat en viktig roll för att behandla och förbättra resultaten för kvinnor med alla stadier av sjukdomen. Selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) har också studerats för sin anti-canceraktivitet.

Selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) är en klass av läkemedel som verkar på östrogenreceptorn (ER); en egenskap som skiljer dessa substanser från rena ER-agonister och antagonister eftersom deras verkan är olika i olika vävnader, vilket ger möjligheten att selektivt hämma eller stimulera östrogenliknande verkan i olika vävnader.

Tamoxifen, som är en SERM, är viktig för behandling och förebyggande av östrogenreceptor (ER) positiv bröstcancer, vanligtvis hos premenopausala kvinnor. Det har visat sig minska sjukdomsåterfall och dödlighet med så mycket som 50 % respektive 30 %. Det har också använts som en profylaktisk behandling för patienter som löper hög risk att utveckla bröstcancer. Postmenopausala bröstcancerpatienter behandlas numera vanligen med aromatashämmare (AI) i 5 år, ensamma eller i kombination med tamoxifen under en 3-5 års period. Tamoxifen monoterapi hos postmenopausala kvinnor med bröstcancer kan användas i 10 år om biverkningarna från AI är för besvärande.

Förutom att fungera som SERM, har det nyligen visat sig att några av tamoxifens metaboliter (som norendoxifen) också fungerar som aromatashämmare in vitro. Aromatas omvandlar steroider (t.ex. testosteron till östradiol), vars hämning kraftigt minskar mängden tillgängligt östrogen i kroppen.

De vanligaste biverkningarna av Tamoxifen:

• Värmevallningar, den vanligaste biverkningen av tamoxifen, drabbar upp till 80 % av kvinnorna.
• Ökad risk för endometriehyperplasi och polyper
• Ökad risk för grå starr.
• Ökad risk för tromboemboliska händelser samt klinisk depression.

Farmakokinetiken för tamoxifen och dess kliniska implikationer:

Tamoxifen är en prodrug som metaboliseras av flera cytokrom P450-enzymer. Det är ett relativt svagt antiöstrogen i jämförelse med dess aktiva metaboliter, särskilt endoxifen. Två parallella vägar bioaktiverar tamoxifen till endoxifen (4-OH-N-desmetyltamoxifen) genom flera överlappande cytokrom P450 (CYP) enzymer; främst CYP3A4/5 och CYP2D6.

Under många år har 4-hydroxi-tamoxifen ansetts vara primärt ansvarig för den kliniska aktiviteten; CYP2D6-metaboliterna 4-hydroxi-tamoxifen och endoxifen (4-OH-N-desmetyl-tamoxifen) har dock samma affinitet för östrogenreceptorn. Eftersom serumkoncentrationerna av endoxifen är 6 till 12 gånger högre än 4-hydroxi-tamoxifen hos patienter som får långtidsbehandling med tamoxifen, tror många att endoxifen är den viktigaste tamoxifenmetaboliten.

Det hastighetsbegränsande steget i tamoxifenmetabolism katalyseras av det mycket polymorfa CYP2D6-enzymet så att genotypen CYP2D6 kan översättas till fenotyper av förutspådd metabolisk aktivitet: dålig metaboliserare (PM), intermediär metaboliserare (IM), omfattande metaboliserare (EM), ultrasnabb metaboliserare (UM). ), som är starkt förutsägande för endoxifenkoncentration under tamoxifenbehandling.

Det finns betydande variation i CYP2D6-genotyper bland olika populationer. CYP2D6*1 är vildtypsallelen och är associerad med normal enzymaktivitet och den normala fenotypen "extensiv metabolizer". CYP2D6-allelerna *2, *33 och *35 anses också ha nästan normal aktivitet. Andra alleler inkluderar varianter som producerar ett icke-fungerande enzym (t.ex. *3, *4, *5 och *6) eller ett enzym med reducerad aktivitet (t.ex. *10, *17 och *41). Det finns stora interetniska skillnader i frekvensen av dessa alleler, där *3, *4, *5, *6 och *41 är vanligare i den kaukasiska befolkningen, *17 vanligare hos afrikaner och *10 vanligare. i asiater. Det visade sig också att *1 och *4 alleler är vanligare hos egyptier.

Patienter med lågaktiva CYP2D6-fenotyper har väsentligt lägre steady-state-koncentrationer av endoxifen. Det är oklart om patienter med genotyper som ger låg CYP2D6-aktivitet har sämre effekt från tamoxifenbehandling, men i så fall kan förebyggande genotypning för att vägleda tamoxifendosval vara en genomförbar strategi för att förbättra behandlingens effektivitet.

Trots den bevisade effekten av tamoxifen upplever vissa kvinnor cancerrecision under eller efter behandlingen. Terapeutisk misslyckande kan orsakas av tumörresistens mot antiöstrogenbehandling eller otillräcklig bioaktivering av tamoxifen till dess aktiva metabolit, endoxifen.

Vissa studier har rapporterat att patienter med låga endoxifenkoncentrationer (under 5,9 ng/ml) har ökat risken för sämre effekt av tamoxifen med åtföljande cancerrecidiv jämfört med dess koncentration hos intermediära och snabba eller ultrasnabba metaboliserare som tar samma dos. Detta kan öppna vägen för tillämpning av terapeutisk läkemedelsövervakning av tamoxifen och dess metabolit endoxifen för eventuell dosökning, speciellt en fast dos av läkemedlet används vanligtvis som är 20 mg/dag.

Frågan om att förlita sig på genotypningsprofilen för CYP2D6 och dess varianter eller användning av TDM av tamoxifen och dess metabolit endoxifen eller kombinationen av båda parametrarna för att korrelera med kliniskt svar, negativ effekt och dosändring av tamoxifen är fortfarande under utredning.