CYP2D6酶基因研究及他莫昔芬治疗药物监测

乳腺癌被认为是全世界女性中最常见的癌症。 大多数乳腺癌病例（近 80%）被归类为激素依赖性癌症，因为雌激素通过雌激素受体 α (ER-α) 或雌激素受体 β (ER-β) 起作用，是发生和发展的主要诱导剂肿瘤的生长。 这些也称为 ER 阳性乳腺癌。 其余病例不是由雌激素引起的，被归类为激素非依赖性或 ER 阴性癌症。 由于激素依赖性癌细胞的生长可以被相反活性的激素下调，因此在过去几年中开发了几种限制雌激素作用（通过阻断其产生或其受体）的内分泌疗法。 这些内分泌疗法在治疗和改善患有该病各个阶段的妇女的预后方面发挥了重要作用。 还研究了选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的抗癌活性。

选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 是一类作用于雌激素受体 (ER) 的药物；将这些物质与纯 ER 激动剂和拮抗剂区分开来的一个特征，因为它们在各种组织中的作用不同，从而有可能选择性地抑制或刺激各种组织中的雌激素样作用。

他莫昔芬是一种 SERM，对于治疗和预防绝经前女性常见的雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌非常重要。 它已被证明可将疾病复发率和死亡率分别降低多达 50% 和 30%。 它也被用作对患乳腺癌高风险患者的预防性治疗。 绝经后乳腺癌患者现在通常使用芳香化酶抑制剂 (AI) 治疗 5 年，单独或与他莫昔芬联合治疗 3-5 年。 如果 AI 的副作用太麻烦，他莫昔芬单药治疗患有乳腺癌的绝经后妇女可以使用 10 年。

除了用作 SERM 外，最近发现他莫昔芬的一些代谢物（如去甲氧苯氧嘧啶）也在体外用作芳香酶抑制剂。 芳香化酶将类固醇（例如，睾酮转化为雌二醇）进行转化，其抑制会严重降低体内可用雌激素的量。

他莫昔芬最常见的副作用：

• 潮热是他莫昔芬最常见的副作用，影响多达 80% 的女性。
• 子宫内膜增生和息肉的风险增加
• 增加患白内障的风险。
• 血栓栓塞事件和临床抑郁症的风险增加。

他莫昔芬的药代动力学及其临床意义：

他莫昔芬是一种前体药物，由多种细胞色素 P450 酶代谢。 与其活性代谢物，尤其是内昔芬相比，它是一种相对较弱的抗雌激素。 两条平行途径通过几种重叠的细胞色素 P450 (CYP) 酶将他莫昔芬生物激活为内昔芬（4-OH-N-去甲基他莫昔芬）；主要是 CYP3A4/5 和 CYP2D6。

多年来，4-羟基-他莫昔芬一直被认为是临床活性的主要原因；然而，CYP2D6 代谢物 4-羟基-他莫昔芬和内昔芬 (4-OH-N-去甲基-他莫昔芬) 对雌激素受体具有相同的亲和力。 由于在接受长期他莫昔芬治疗的患者中，内昔芬的血清浓度比 4-羟基他莫昔芬高 6 至 12 倍，因此许多人认为内昔芬是最重要的他莫昔芬代谢物。

他莫昔芬代谢中的限速步骤由高度多态性的 CYP2D6 酶催化，因此 CYP2D6 基因型可以转化为预测的代谢活性表型：弱代谢者 (PM)、中间代谢者 (IM)、广泛代谢者 (EM)、超快代谢者 (UM) ), 这可以强烈预测他莫昔芬治疗期间的内昔芬浓度。

不同人群的 CYP2D6 基因型存在显着差异。 CYP2D6*1 是野生型等位基因，与正常的酶活性和正常的“强代谢者”表型相关。 CYP2D6 等位基因 *2、*33 和 *35 也被认为具有接近正常的活性。 其他等位基因包括产生无功能酶（例如 *3、*4、*5 和 *6）或活性降低的酶（例如 *10、*17 和 *41）的变体。 这些等位基因的频率存在很大的种族间差异，*3、*4、*5、*6 和 *41 在白种人中更常见，*17 在非洲人中更常见，*10 更常见在亚洲人中。 还发现 *1 和 *4 等位基因在埃及人中更为常见。

具有低活性 CYP2D6 表型的患者具有显着较低的内毒素稳态浓度。 目前尚不清楚基因型赋予低 CYP2D6 活性的患者是否在他莫昔芬治疗中疗效较差，但如果是这样，先发性基因分型来指导他莫昔芬剂量选择可能是提高治疗效果的可行策略。

尽管他莫昔芬的疗效已得到证实，但一些女性在治疗期间或治疗后仍会出现癌症复发。 治疗失败可能是由于肿瘤对抗雌激素治疗产生耐药性或他莫昔芬对其活性代谢物内昔芬的生物活性不足。

一些研究报道，与服用相同剂量的中、快或超快代谢者的浓度相比，低内昔芬浓度（低于 5.9 ng/ml）的患者因他莫昔芬疗效较差而导致癌症复发的风险增加。 这可以为他莫昔芬及其代谢物安昔芬的治疗药物监测应用开辟道路，以便可能的剂量增加，特别是通常使用固定剂量的药物，即 20 毫克/天。

依靠 CYP2D6 及其变体的基因分型谱或使用他莫昔芬及其代谢物内昔芬的 TDM 或这两种参数的组合来与他莫昔芬的临床反应、不良反应和剂量调整相关联的问题仍在研究中。