Geneettinen tutkimus CYP2D6-entsyymistä ja tamoksifeenin terapeuttisten lääkkeiden seurannasta

Rintasyöpää pidetään yleisimpänä naisten syöpää maailmanlaajuisesti. Suurin osa rintasyöpätapauksista (lähes 80 %) luokitellaan hormoniriippuvaiseksi syöväksi, koska estrogeenireseptori alfan (ER-α) tai estrogeenireseptori beetan (ER-β) kautta vaikuttava estrogeeni on tärkein syöpäsairauden ja kasvaimen kasvua. Näitä kutsutaan myös ER-positiivisiksi rintasyöpiksi. Loput tapaukset eivät ole estrogeenin aiheuttamia, ja ne luokitellaan hormoneista riippumattomiksi tai ER-negatiivisiksi syöpiksi. Koska hormoniriippuvaisten syöpäsolujen kasvua voidaan hidastaa päinvastoin aktiivisilla hormoneilla, viime vuosien aikana on kehitetty useita endokriinisiä hoitoja, jotka rajoittavat estrogeenin toimintaa (estämällä sen tuotantoa tai sen reseptoreita). Nämä endokriiniset hoidot ovat olleet tärkeässä asemassa hoidettaessa ja parantaessa naisten tuloksia taudin kaikissa vaiheissa. Selektiivisten estrogeenireseptorin modulaattoreiden (SERM) on myös tutkittu niiden syövän vastaisen vaikutuksen vuoksi.

Selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit (SERM) ovat luokka lääkkeitä, jotka vaikuttavat estrogeenireseptoriin (ER); ominaisuus, joka erottaa nämä aineet puhtaista ER-agonisteista ja -antagonisteista, koska niiden vaikutus on erilainen eri kudoksissa, mikä antaa mahdollisuuden selektiivisesti estää tai stimuloida estrogeenin kaltaista toimintaa eri kudoksissa.

Tamoksifeeni, joka on SERM, on tärkeä estrogeenireseptori (ER) -positiivisen rintasyövän hoidossa ja ehkäisyssä yleisesti premenopausaalisilla naisilla. Sen on osoitettu vähentävän sairauksien uusiutumista jopa 50 % ja kuolleisuutta 30 %. Sitä on käytetty myös ennaltaehkäisevänä hoitona potilaille, joilla on suuri riski sairastua rintasyöpään. Postmenopausaalisia rintasyöpäpotilaita hoidetaan nykyään yleisesti aromataasinestäjillä (AI) 5 vuoden ajan, yksinään tai yhdessä tamoksifeenin kanssa 3-5 vuoden ajan. Tamoksifeenimonoterapiaa rintasyöpää sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla voidaan käyttää 10 vuoden ajan, jos AI:n sivuvaikutukset ovat liian kiusallisia.

Sen lisäksi, että ne toimivat SERM:inä, äskettäin on havaittu, että jotkut tamoksifeenin metaboliiteista (norendoksifeenina) toimivat myös aromataasin estäjinä in vitro. Aromataasi muuttaa steroideja (esim. testosteronin estradioliksi), jonka esto vähentää huomattavasti saatavilla olevan estrogeenin määrää elimistössä.

Tamoksifeenin yleisimmät sivuvaikutukset:

• Kuumat aallot, tamoksifeenin yleisin sivuvaikutus, vaikuttavat jopa 80 %:iin naisista.
• Lisääntynyt kohdun limakalvon liikakasvun ja polyyppien riski
• Lisääntynyt kaihiriski.
• Lisääntynyt tromboembolisten tapahtumien ja kliinisen masennuksen riski.

Tamoksifeenin farmakokinetiikka ja sen kliiniset vaikutukset:

Tamoksifeeni on aihiolääke, jota useat sytokromi P450 -entsyymit metaboloivat. Se on suhteellisen heikko antiestrogeeni verrattuna sen aktiivisiin metaboliitteihin, erityisesti endoksifeeniin. Kaksi rinnakkaista reittiä bioaktivoi tamoksifeenin endoksifeeniksi (4-OH-N-desmetyylitamoksifeeni) useiden päällekkäisten sytokromi P450 (CYP) -entsyymien kautta; ensisijaisesti CYP3A4/5 ja CYP2D6.

Useiden vuosien ajan 4-hydroksitamoksifeenin on uskottu olevan ensisijaisesti vastuussa kliinisestä aktiivisuudesta; CYP2D6-metaboliiteilla 4-hydroksitamoksifeenilla ja endoksifeenilla (4-OH-N-desmetyylitamoksifeeni) on kuitenkin yhtä suuri affiniteetti estrogeenireseptoriin. Koska endoksifeenin pitoisuudet seerumissa ovat 6–12 kertaa korkeammat kuin 4-hydroksitamoksifeenilla potilailla, jotka saavat pitkäaikaista tamoksifeenihoitoa, monet ajattelevat endoksifeenin olevan merkittävin tamoksifeenin metaboliitti.

Nopeutta rajoittavaa vaihetta tamoksifeenin aineenvaihdunnassa katalysoi erittäin polymorfinen CYP2D6-entsyymi, joten CYP2D6-genotyyppi voidaan muuntaa ennustetuiksi metabolisen aktiivisuuden fenotyypeiksi: heikko metaboloija (PM), keskimääräinen metaboloija (IM), nopea metaboloija (EM), ultranopea metaboloija (UM). ), jotka ennustavat voimakkaasti endoksifeenin pitoisuutta tamoksifeenihoidon aikana.

CYP2D6-genotyypeissä on huomattavaa vaihtelua eri populaatioiden välillä. CYP2D6*1 on villin tyypin alleeli ja se liittyy normaaliin entsyymiaktiivisuuteen ja normaaliin "laajaan metaboloijan" fenotyyppiin. CYP2D6-alleeleilla *2, *33 ja *35 katsotaan myös olevan lähes normaalia aktiivisuutta. Muita alleeleja ovat muunnelmat, jotka tuottavat toimimatonta entsyymiä (esim. *3, *4, *5 ja *6) tai entsyymiä, jonka aktiivisuus on vähentynyt (esim. *10, *17 ja *41). Näiden alleelien esiintymistiheydessä on suuria etnisiä eroja: *3, *4, *5, *6 ja *41 ovat yleisempiä valkoihoisilla, *17 yleisempiä afrikkalaisilla ja *10 yleisempiä. aasialaisissa. Lisäksi havaittiin, että *1- ja *4-alleelit ovat yleisempiä egyptiläisillä.

Potilailla, joilla on matala-aktiivinen CYP2D6-fenotyyppi, endoksifeenin vakaan tilan pitoisuudet ovat huomattavasti pienemmät. On epäselvää, onko potilailla, joilla on alhainen CYP2D6-aktiivisuus, heikompi teho tamoksifeenihoidosta, mutta jos näin on, ennaltaehkäisevä genotyypitys tamoksifeenin annoksen valintaa ohjaamaan voisi olla toteuttamiskelpoinen strategia hoidon tehokkuuden parantamiseksi.

Huolimatta tamoksifeenin todistetusta tehokkuudesta, jotkut naiset kokevat syövän uusiutumisen hoidon aikana tai sen jälkeen. Terapeuttinen epäonnistuminen voi johtua kasvaimen vastustuskyvystä antiestrogeenihoidolle tai tamoksifeenin riittämättömästä bioaktivaatiosta sen aktiiviseksi metaboliitiksi, endoksifeeniksi.

Joissakin tutkimuksissa on raportoitu, että potilailla, joiden endoksifeenin pitoisuus on alhainen (alle 5,9 ng/ml), on lisääntynyt riski tamoksifeenin tehon heikkenemisestä ja sen seurauksena syövän uusiutumisesta verrattuna sen pitoisuuteen keskitasoisilla ja nopeilla tai erittäin nopeilla metaboloijilla, jotka ottavat saman annoksen. Tämä voi avata tien tamoksifeenin ja sen metaboliitin endoksifeenin terapeuttisen lääkemonitoroinnin soveltamiselle mahdollisen annoksen nostamiseen, erityisesti yleensä käytetään kiinteää lääkeannosta, joka on 20 mg/vrk.

Kysymys luottamisesta CYP2D6:n ja sen varianttien genotyyppiprofiiliin tai tamoksifeenin ja sen metaboliitin endoksifeenin TDM:n käyttöön tai molempien parametrien yhdistelmään korreloimaan tamoksifeenin kliinisen vasteen, haittavaikutuksen ja annoksen muuttamisen kanssa on edelleen tutkittavana.