Genetische Studie des CYP2D6-Enzyms und therapeutische Arzneimittelüberwachung von Tamoxifen

Brustkrebs gilt weltweit als die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Die Mehrzahl der Fälle von Brustkrebs (fast 80%) wird als hormonabhängiger Krebs eingestuft, da Östrogen, das über den Östrogenrezeptor alpha (ER-α) oder den Östrogenrezeptor beta (ER-β) wirkt, der Hauptauslöser der Entwicklung ist und Wachstum des Tumors. Diese werden auch ER-positiver Brustkrebs genannt. Die verbleibenden Fälle werden nicht durch Östrogen induziert und werden als hormonunabhängige oder ER-negative Krebsarten klassifiziert. Da das Wachstum von hormonabhängigen Krebszellen durch die entgegengesetzt aktiven Hormone herunterreguliert werden kann, wurden in den letzten Jahren mehrere endokrine Therapien entwickelt, die die Wirkung von Östrogen einschränken (durch Blockieren seiner Produktion oder seiner Rezeptoren). Diese endokrinen Therapien haben eine wichtige Rolle bei der Behandlung und Verbesserung der Ergebnisse von Frauen in allen Stadien der Krankheit gespielt. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wurden ebenfalls auf ihre Antikrebsaktivität untersucht.

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) sind eine Klasse von Arzneimitteln, die auf den Östrogenrezeptor (ER) wirken; eine Eigenschaft, die diese Substanzen von reinen ER-Agonisten und -Antagonisten unterscheidet, da ihre Wirkung in verschiedenen Geweben unterschiedlich ist, wodurch die Möglichkeit gewährt wird, Östrogen-ähnliche Wirkungen in verschiedenen Geweben selektiv zu inhibieren oder zu stimulieren.

Tamoxifen, ein SERM, ist wichtig für die Behandlung und Vorbeugung von Östrogenrezeptor (ER)-positivem Brustkrebs, häufig bei prämenopausalen Frauen. Es hat sich gezeigt, dass es die Rezidiv- und Sterblichkeitsraten um bis zu 50 % bzw. 30 % senkt. Es wurde auch als prophylaktische Behandlung für Patienten mit einem hohen Brustkrebsrisiko eingesetzt. Postmenopausale Brustkrebspatientinnen werden heutzutage üblicherweise mit Aromatasehemmern (AIs) für 5 Jahre behandelt, allein oder in Kombination mit Tamoxifen für einen Zeitraum von 3–5 Jahren. Tamoxifen-Monotherapie bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs kann 10 Jahre lang angewendet werden, wenn die Nebenwirkungen von AIs zu störend sind.

Abgesehen davon, dass sie als SERMs wirken, wurde kürzlich festgestellt, dass einige der Metaboliten von Tamoxifen (wie Norendoxifen) in vitro auch als Aromatasehemmer wirken. Aromatase wandelt Steroide (z. B. Testosteron in Östradiol) um, deren Hemmung die Menge an verfügbarem Östrogen im Körper stark verringert.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tamoxifen:

• Hitzewallungen, die häufigste Nebenwirkung von Tamoxifen, betreffen bis zu 80 % der Frauen.
• Erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasie und Polypen
• Erhöhtes Risiko für Katarakt.
• Erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse sowie klinische Depression.

Pharmakokinetik von Tamoxifen und seine klinischen Auswirkungen:

Tamoxifen ist ein Prodrug, das von mehreren Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert wird. Es ist ein relativ schwaches Antiöstrogen im Vergleich zu seinen aktiven Metaboliten, insbesondere Endoxifen. Zwei parallele Stoffwechselwege bioaktivieren Tamoxifen zu Endoxifen (4-OH-N-Desmethyltamoxifen) durch mehrere überlappende Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme; hauptsächlich CYP3A4/5 und CYP2D6.

Viele Jahre lang wurde angenommen, dass 4-Hydroxy-Tamoxifen hauptsächlich für die klinische Aktivität verantwortlich ist; Die CYP2D6-Metaboliten 4-Hydroxy-Tamoxifen und Endoxifen (4-OH-N-Desmethyl-Tamoxifen) haben jedoch die gleiche Affinität zum Östrogenrezeptor. Da die Serumkonzentrationen von Endoxifen 6- bis 12-mal höher sind als die von 4-Hydroxy-Tamoxifen bei Patienten, die eine Langzeit-Tamoxifen-Therapie erhalten, denken viele, dass Endoxifen der bedeutendste Tamoxifen-Metabolit ist.

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Tamoxifen-Metabolismus wird durch das hochgradig polymorphe CYP2D6-Enzym katalysiert, sodass der CYP2D6-Genotyp in vorhergesagte metabolische Aktivitätsphänotypen übersetzt werden kann: schlechter Metabolisierer (PM), intermediärer Metabolisierer (IM), schneller Metabolisierer (EM), ultraschneller Metabolisierer (UM). ), die stark prädiktiv für die Endoxifen-Konzentration während der Tamoxifen-Behandlung sind.

Es gibt erhebliche Unterschiede bei den CYP2D6-Genotypen zwischen verschiedenen Populationen. CYP2D6*1 ist das Wildtyp-Allel und wird mit normaler Enzymaktivität und dem normalen „Extensivmetabolisierer“-Phänotyp in Verbindung gebracht. Die CYP2D6-Allele *2, *33 und *35 gelten ebenfalls als nahezu normal aktiv. Andere Allele umfassen Varianten, die ein nicht funktionierendes Enzym (z. B. *3, *4, *5 und *6) oder ein Enzym mit reduzierter Aktivität (z. B. *10, *17 und *41) produzieren. Es gibt große interethnische Unterschiede in der Häufigkeit dieser Allele, wobei *3, *4, *5, *6 und *41 häufiger in der kaukasischen Bevölkerung, *17 häufiger bei Afrikanern und *10 häufiger vorkommen bei Asiaten. Es wurde auch festgestellt, dass *1- und *4-Allele bei Ägyptern häufiger vorkommen.

Patienten mit CYP2D6-Phänotypen mit geringer Aktivität haben wesentlich niedrigere Steady-State-Konzentrationen von Endoxifen. Es ist unklar, ob Patienten mit Genotypen, die eine niedrige CYP2D6-Aktivität verleihen, eine geringere Wirksamkeit der Tamoxifen-Behandlung aufweisen, aber wenn dies der Fall ist, könnte eine präventive Genotypisierung zur Steuerung der Tamoxifen-Dosisauswahl eine praktikable Strategie zur Verbesserung der Behandlungswirksamkeit sein.

Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit von Tamoxifen kommt es bei einigen Frauen während oder nach der Behandlung zu einem Wiederauftreten des Krebses. Ein therapeutisches Versagen kann durch eine Tumorresistenz gegen eine Antiöstrogentherapie oder eine unzureichende Bioaktivierung von Tamoxifen gegenüber seinem aktiven Metaboliten Endoxifen verursacht werden.

Einige Studien haben berichtet, dass Patienten mit niedrigen Endoxifen-Konzentrationen (unter 5,9 ng/ml) das Risiko einer geringeren Wirksamkeit von Tamoxifen mit nachfolgendem Krebsrezidiv im Vergleich zu seiner Konzentration in intermediären und schnellen oder ultraschnellen Metabolisierern, die die gleiche Dosis einnehmen, erhöht haben. Dies kann den Weg für die Anwendung der therapeutischen Arzneimittelüberwachung von Tamoxifen und seinem Metaboliten Endoxifen für eine mögliche Dosiseskalation öffnen, insbesondere wird üblicherweise eine feste Dosis des Arzneimittels verwendet, die 20 mg/Tag beträgt.

Die Frage, sich auf das Genotypisierungsprofil von CYP2D6 und seinen Varianten oder die Verwendung von TDM von Tamoxifen und seinem Metaboliten Endoxifen oder die Kombination beider Parameter zu verlassen, um mit dem klinischen Ansprechen, den Nebenwirkungen und der Dosisanpassung von Tamoxifen zu korrelieren, wird noch untersucht.