Genetische studie van CYP2D6-enzym en therapeutische geneesmiddelenbewaking van tamoxifen

Borstkanker wordt wereldwijd beschouwd als de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. De meeste gevallen van borstkanker (bijna 80%) worden geclassificeerd als hormoonafhankelijke kanker, aangezien oestrogeen, dat werkt via oestrogeenreceptor-alfa (ER-α) of oestrogeenreceptor-bèta (ER-β), de belangrijkste inductor is van de ontwikkeling en groei van de tumor. Dit worden ook wel ER-positieve borstkankers genoemd. De overige gevallen worden niet veroorzaakt door oestrogeen en worden geclassificeerd als hormoononafhankelijke of ER-negatieve kankers. Aangezien de groei van hormoonafhankelijke kankercellen kan worden geremd door de tegengesteld actieve hormonen, zijn er de afgelopen jaren verschillende endocriene therapieën ontwikkeld die de werking van oestrogeen beperken (door de productie of de receptoren ervan te blokkeren). Deze endocriene therapieën hebben een belangrijke rol gespeeld bij het behandelen en verbeteren van de resultaten van vrouwen met alle stadia van de ziekte. Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) zijn ook onderzocht op hun antikankeractiviteit.

Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) zijn een klasse geneesmiddelen die inwerken op de oestrogeenreceptor (ER); een kenmerk dat deze stoffen onderscheidt van zuivere ER-agonisten en -antagonisten omdat hun werking in verschillende weefsels verschillend is, waardoor ze de mogelijkheid hebben om oestrogeenachtige werking in verschillende weefsels selectief te remmen of te stimuleren.

Tamoxifen, een SERM, is belangrijk voor de behandeling en preventie van oestrogeenreceptor (ER)-positieve borstkanker, vaak bij premenopauzale vrouwen. Het is aangetoond dat het de terugkeer van de ziekte en het sterftecijfer met respectievelijk 50% en 30% vermindert. Het is ook gebruikt als een profylactische behandeling voor patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van borstkanker. Postmenopauzale borstkankerpatiënten worden tegenwoordig gewoonlijk behandeld met aromataseremmers (AI's) gedurende 5 jaar, alleen of in combinatie met tamoxifen gedurende een periode van 3-5 jaar. Tamoxifen-monotherapie bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker kan gedurende 10 jaar worden gebruikt als de bijwerkingen van AI's te hinderlijk zijn.

Behalve dat ze fungeren als SERM's, is onlangs ontdekt dat sommige van de metabolieten van tamoxifen (zoals norendoxifen) ook in vitro als aromataseremmers werken. Aromatase zet steroïden om (bijvoorbeeld testosteron in oestradiol), waarvan de remming de hoeveelheid beschikbaar oestrogeen in het lichaam ernstig vermindert.

De meest voorkomende bijwerkingen van Tamoxifen:

• Opvliegers, de meest voorkomende bijwerking van tamoxifen, treft tot 80% van de vrouwen.
• Verhoogd risico op endometriumhyperplasie en poliepen
• Verhoogd risico op cataract.
• Verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen en klinische depressie.

Farmacokinetiek van tamoxifen en de klinische implicaties ervan:

Tamoxifen is een prodrug die wordt gemetaboliseerd door verschillende cytochroom P450-enzymen. Het is een relatief zwak anti-oestrogeen in vergelijking met zijn actieve metabolieten, met name endoxifen. Twee parallelle routes bioactiveren tamoxifen tot endoxifen (4-OH-N-desmethyltamoxifen) via verschillende overlappende cytochroom P450 (CYP) -enzymen; voornamelijk CYP3A4/5 en CYP2D6.

Jarenlang werd aangenomen dat 4-hydroxytamoxifen in de eerste plaats verantwoordelijk is voor de klinische activiteit; de CYP2D6-metabolieten 4-hydroxy-tamoxifen en endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) hebben echter dezelfde affiniteit voor de oestrogeenreceptor. Omdat de serumconcentraties van endoxifen 6 tot 12 keer hoger zijn dan die van 4-hydroxytamoxifen bij patiënten die langdurig met tamoxifen worden behandeld, denken velen dat endoxifen de belangrijkste metaboliet van tamoxifen is.

De snelheidsbeperkende stap in het metabolisme van tamoxifen wordt gekatalyseerd door het zeer polymorfe CYP2D6-enzym, zodat het CYP2D6-genotype kan worden vertaald in fenotypes van voorspelde metabole activiteit: slechte metaboliseerder (PM), intermediaire metaboliseerder (IM), uitgebreide metaboliseerder (EM), ultrasnelle metaboliseerder (UM ), die sterk voorspellend zijn voor de endoxifenconcentratie tijdens behandeling met tamoxifen.

Er is een aanzienlijke variatie in CYP2D6-genotypes tussen verschillende populaties. CYP2D6*1 is het wild-type allel en wordt geassocieerd met normale enzymactiviteit en het normale fenotype van "extensieve metaboliseerder". Van de CYP2D6-allelen *2, *33 en *35 wordt ook aangenomen dat ze bijna normale activiteit hebben. Andere allelen omvatten varianten die een niet-functionerend enzym produceren (bijv. *3, *4, *5 en *6) of een enzym met verminderde activiteit (bijv. *10, *17 en *41). Er zijn grote interetnische verschillen in de frequentie van deze allelen, waarbij *3, *4, *5, *6 en *41 vaker voorkomen bij de blanke bevolking, *17 vaker bij Afrikanen en *10 vaker bij Aziaten. Ook werd ontdekt dat *1- en *4-allelen vaker voorkomen bij Egyptenaren.

Patiënten met laag-actieve CYP2D6-fenotypes hebben substantieel lagere endoxifen-steady-state-concentraties. Het is onduidelijk of patiënten met genotypen die een lage CYP2D6-activiteit veroorzaken, een inferieure werkzaamheid hebben bij behandeling met tamoxifen, maar als dat zo is, zou preventieve genotypering om de tamoxifen-dosiskeuze te begeleiden een levensvatbare strategie kunnen zijn om de effectiviteit van de behandeling te verbeteren.

Ondanks de bewezen werkzaamheid van tamoxifen, ervaren sommige vrouwen een terugkeer van kanker tijdens of na de behandeling. Therapeutisch falen kan worden veroorzaakt door tumorresistentie tegen anti-oestrogeentherapie of onvoldoende bioactivering van tamoxifen tot zijn actieve metaboliet, endoxifen.

Sommige onderzoeken hebben gemeld dat patiënten met lage endoxifenconcentraties (minder dan 5,9 ng/ml) een verhoogd risico hebben op een inferieure werkzaamheid van tamoxifen met als gevolg een terugkeer van kanker in vergelijking met de concentratie ervan bij intermediaire en snelle of ultrasnelle metaboliseerders die dezelfde dosis innamen. Dit kan de weg vrijmaken voor toepassing van therapeutische geneesmiddelmonitoring van tamoxifen en zijn metaboliet endoxifen voor mogelijke dosisescalatie, vooral een vaste dosis van het geneesmiddel wordt meestal gebruikt, namelijk 20 mg/dag.

De kwestie van het vertrouwen op het genotyperingsprofiel van CYP2D6 en zijn varianten of het gebruik van TDM van tamoxifen en zijn metaboliet endoxifen of de combinatie van beide parameters om te correleren met klinische respons, bijwerkingen en dosisaanpassing van tamoxifen wordt nog onderzocht.