Estudo Genético da Enzima CYP2D6 e Monitoramento do Fármaco Terapêutico Tamoxifeno

O câncer de mama é considerado o câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo. A maioria dos casos de câncer de mama (quase 80%) é classificada como câncer hormônio-dependente, pois o estrogênio, atuando via receptor de estrogênio alfa (ER-α) ou receptor de estrogênio beta (ER-β), é o principal indutor do desenvolvimento e crescimento do tumor. Estes também são chamados de cânceres de mama ER-positivos. Os casos restantes não são induzidos por estrogênio e são classificados como cânceres independentes de hormônio ou ER-negativos. Uma vez que o crescimento das células cancerígenas dependentes de hormônios pode ser regulado negativamente pelos hormônios de atividade oposta, várias terapias endócrinas que limitam as ações do estrogênio (através do bloqueio de sua produção ou de seus receptores) foram desenvolvidas nos últimos anos. Essas terapias endócrinas têm desempenhado um papel importante no tratamento e na melhora dos resultados de mulheres em todos os estágios da doença. Moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs) também foram estudados por sua atividade anticancerígena.

Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) são uma classe de drogas que atuam no receptor de estrogênio (ER); uma característica que distingue essas substâncias dos agonistas e antagonistas puros do RE, pois sua ação é diferente em vários tecidos, garantindo assim a possibilidade de inibir ou estimular seletivamente a ação semelhante ao estrogênio em vários tecidos .

O tamoxifeno, que é um SERM, é importante para o tratamento e prevenção do câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER) comumente em mulheres na pré-menopausa. Foi demonstrado que diminui as taxas de recorrência e mortalidade da doença em até 50% e 30%, respectivamente. Também tem sido usado como tratamento profilático para pacientes com alto risco de desenvolver câncer de mama. Atualmente, pacientes com câncer de mama na pós-menopausa são comumente tratados com inibidores de aromatase (AIs) por 5 anos, isoladamente ou combinados com tamoxifeno por um período de 3-5 anos. A monoterapia com tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama pode ser usada por 10 anos se os efeitos colaterais dos AIs forem muito incômodos.

Além de atuarem como SERMs, descobriu-se recentemente que alguns dos metabólitos do tamoxifeno (como o norendoxifeno) também atuam como inibidores da aromatase in vitro. A aromatase converte esteróides (por exemplo, testosterona em estradiol), cuja inibição diminui severamente a quantidade de estrogênio disponível no corpo.

Os efeitos colaterais mais comuns do Tamoxifeno:

• Ondas de calor, o efeito colateral mais comum do tamoxifeno, afetam até 80% das mulheres.
• Aumento do risco de hiperplasia endometrial e pólipos
• Aumento do risco de catarata.
• Aumento do risco de eventos tromboembólicos, bem como depressão clínica.

Farmacocinética do tamoxifeno e suas implicações clínicas:

O tamoxifeno é um pró-fármaco que é metabolizado por várias enzimas do citocromo P450. É um antiestrogênio relativamente fraco em comparação com seus metabólitos ativos, particularmente o endoxifeno. Duas vias paralelas bioativam o tamoxifeno para endoxifeno (4-OH-N-desmetiltamoxifeno) por meio de várias enzimas do citocromo P450 (CYP) sobrepostas; principalmente CYP3A4/5 e CYP2D6.

Durante muitos anos, acreditou-se que o 4-hidroxi-tamoxifeno era o principal responsável pela atividade clínica; no entanto, os metabólitos CYP2D6 4-hidroxi-tamoxifeno e endoxifeno (4-OH-N-desmetil-tamoxifeno) têm afinidade igual para o receptor de estrogênio. Como as concentrações séricas de endoxifeno são 6 a 12 vezes maiores que as de 4-hidroxi-tamoxifeno em pacientes recebendo terapia de longo prazo com tamoxifeno, muitos pensam que o endoxifeno é o metabólito de tamoxifeno mais significativo.

A etapa limitante da taxa no metabolismo do tamoxifeno é catalisada pela enzima CYP2D6 altamente polimórfica, de modo que o genótipo CYP2D6 pode ser traduzido em fenótipos de atividade metabólica previstos: metabolizador fraco (PM), metabolizador intermediário (IM), metabolizador extenso (EM), metabolizador ultrarrápido (UM ), que são fortemente preditivos da concentração de endoxifeno durante o tratamento com tamoxifeno.

Existe uma variação substancial nos genótipos CYP2D6 entre diferentes populações. CYP2D6*1 é o alelo do tipo selvagem e está associado à atividade enzimática normal e ao fenótipo normal de "metabolizador extensivo". Os alelos CYP2D6 *2, *33 e *35 também são considerados como tendo atividade quase normal. Outros alelos incluem variantes que produzem uma enzima não funcional (por exemplo, *3, *4, *5 e *6) ou uma enzima com atividade reduzida (por exemplo, *10, *17 e *41). Existem grandes diferenças interétnicas na frequência desses alelos, com *3, *4, *5, *6 e *41 sendo mais comuns na população caucasiana, *17 mais comum em africanos e *10 mais comum em asiáticos. Também foi descoberto que os alelos *1 e *4 são mais comuns em egípcios.

Pacientes com fenótipos de CYP2D6 de baixa atividade têm concentrações substancialmente mais baixas de endoxifeno no estado estacionário. Não está claro se os pacientes com genótipos que conferem baixa atividade do CYP2D6 têm eficácia inferior do tratamento com tamoxifeno, mas, se assim for, a genotipagem preventiva para orientar a seleção da dose de tamoxifeno pode ser uma estratégia viável para melhorar a eficácia do tratamento.

Apesar da eficácia comprovada do tamoxifeno, algumas mulheres apresentam recorrência do câncer durante ou após o tratamento. A falha terapêutica pode ser causada pela resistência do tumor à terapia antiestrogênica ou bioativação inadequada do tamoxifeno para seu metabólito ativo, endoxifeno.

Alguns estudos relataram que pacientes com baixas concentrações de endoxifeno (abaixo de 5,9 ng/ml) aumentaram o risco de eficácia inferior do tamoxifeno com consequente recorrência do câncer em comparação com sua concentração em metabolizadores intermediários e rápidos ou ultrarrápidos tomando a mesma dose. Isso pode abrir caminho para a aplicação do monitoramento terapêutico de drogas de tamoxifeno e seu metabólito endoxifeno para possível aumento da dose, especialmente uma dose fixa da droga é geralmente usada, que é de 20 mg/dia.

A questão de confiar no perfil de genotipagem de CYP2D6 e suas variantes ou uso de TDM de tamoxifeno e seu metabólito endoxifeno ou a combinação de ambos os parâmetros para correlacionar com resposta clínica, efeito adverso e modificação da dose de tamoxifeno ainda está sob investigação.