Генетическое исследование фермента CYP2D6 и терапевтический лекарственный мониторинг тамоксифена

Рак молочной железы считается самым распространенным раком среди женщин во всем мире. Большинство случаев рака молочной железы (почти 80%) классифицируются как гормонозависимый рак, поскольку эстроген, действуя через рецептор эстрогена альфа (ER-α) или рецептор эстрогена бета (ER-β), является основным индуктором развития и рост опухоли. Их также называют ER-положительным раком молочной железы. Остальные случаи не индуцируются эстрогеном и классифицируются как гормононезависимые или ER-отрицательные виды рака. Поскольку рост гормонозависимых раковых клеток может подавляться противоположно активными гормонами, за последние годы было разработано несколько эндокринных методов лечения, которые ограничивают действие эстрогена (путем блокирования его производства или его рецепторов). Эти эндокринные методы лечения сыграли важную роль в лечении и улучшении исходов у женщин на всех стадиях заболевания. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) также изучались на предмет их противораковой активности.

Селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM) представляют собой класс препаратов, которые действуют на рецептор эстрогена (ER); характеристика, которая отличает эти вещества от чистых агонистов и антагонистов ER, поскольку их действие различно в различных тканях, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях.

Тамоксифен, который представляет собой SERM, важен для лечения и профилактики рака молочной железы, положительного по рецептору эстрогена (ER), обычно у женщин в пременопаузе. Было показано, что он снижает частоту рецидивов заболевания и смертность на целых 50% и 30% соответственно. Он также использовался в качестве профилактического лечения для пациентов с высоким риском развития рака молочной железы. Пациентов с раком молочной железы в постменопаузе в настоящее время обычно лечат ингибиторами ароматазы (ИИ) в течение 5 лет, отдельно или в сочетании с тамоксифеном в течение 3-5 лет. Монотерапия тамоксифеном у женщин в постменопаузе с раком молочной железы может применяться в течение 10 лет, если побочные эффекты ИА слишком неприятны.

Помимо того, что они действуют как SERM, недавно было обнаружено, что некоторые метаболиты тамоксифена (например, нореноксифен) также действуют как ингибиторы ароматазы in vitro. Ароматаза превращает стероиды (например, тестостерон в эстрадиол), ингибирование которых резко снижает количество доступного эстрогена в организме.

Наиболее частые побочные эффекты Тамоксифена:

• Приливы, наиболее распространенный побочный эффект тамоксифена, затрагивают до 80% женщин.
• Повышенный риск гиперплазии эндометрия и полипов
• Повышенный риск катаракты.
• Повышенный риск тромбоэмболических осложнений, а также клинической депрессии.

Фармакокинетика тамоксифена и ее клиническое значение:

Тамоксифен является пролекарством, которое метаболизируется несколькими ферментами системы цитохрома Р450. Это относительно слабый антиэстроген по сравнению с его активными метаболитами, особенно с эндоксифеном. Два параллельных пути биоактивируют тамоксифен в эндоксифен (4-OH-N-десметилтамоксифен) через несколько перекрывающихся ферментов цитохрома P450 (CYP); прежде всего CYP3A4/5 и CYP2D6.

В течение многих лет считалось, что 4-гидрокси-тамоксифен в первую очередь отвечает за клиническую активность; однако метаболиты CYP2D6 4-гидрокси-тамоксифен и эндоксифен (4-OH-N-десметил-тамоксифен) имеют одинаковое сродство к рецептору эстрогена. Поскольку концентрации эндоксифена в сыворотке в 6-12 раз выше, чем 4-гидрокси-тамоксифена у пациентов, получающих длительную терапию тамоксифеном, многие считают, что эндоксифен является наиболее значимым метаболитом тамоксифена.

Стадия, ограничивающая скорость метаболизма тамоксифена, катализируется высокополиморфным ферментом CYP2D6, так что генотип CYP2D6 может быть переведен в прогнозируемые фенотипы метаболической активности: плохой метаболизатор (PM), промежуточный метаболизатор (IM), экстенсивный метаболизатор (EM), сверхбыстрый метаболизатор (UM). ), которые сильно предсказывают концентрацию эндоксифена во время лечения тамоксифеном.

Генотипы CYP2D6 существенно различаются среди разных популяций. CYP2D6*1 представляет собой аллель дикого типа и связан с нормальной активностью фермента и нормальным фенотипом «экспансивного метаболизма». Считается, что аллели CYP2D6 *2, *33 и *35 имеют почти нормальную активность. Другие аллели включают варианты, которые продуцируют нефункционирующий фермент (например, *3, *4, *5 и *6) или фермент с пониженной активностью (например, *10, *17 и *41). Существуют большие межэтнические различия в частоте этих аллелей: *3, *4, *5, *6 и *41 чаще встречаются у европеоидов, *17 чаще встречаются у африканцев и *10 чаще встречаются. у азиатов. Также было установлено, что аллели *1 и *4 чаще встречаются у египтян.

Пациенты с фенотипами низкой активности CYP2D6 имеют значительно более низкие равновесные концентрации эндоксифена. Неясно, имеют ли пациенты с генотипами, которые обеспечивают низкую активность CYP2D6, меньшую эффективность лечения тамоксифеном, но если это так, упреждающее генотипирование для выбора дозы тамоксифена может быть жизнеспособной стратегией для повышения эффективности лечения.

Несмотря на доказанную эффективность тамоксифена, у некоторых женщин во время или после лечения возникают рецидивы рака. Терапевтическая неудача может быть вызвана резистентностью опухоли к терапии антиэстрогенами или неадекватной биоактивацией тамоксифена до его активного метаболита эндоксифена.

В некоторых исследованиях сообщалось, что у пациентов с низкой концентрацией эндоксифена (ниже 5,9 нг/мл) повышен риск снижения эффективности тамоксифена с последующим рецидивом рака по сравнению с его концентрацией у лиц со средним, быстрым или сверхбыстрым метаболизмом, принимающих ту же дозу. Это может открыть путь для применения терапевтического лекарственного мониторинга тамоксифена и его метаболита эндоксифена для возможной эскалации дозы, особенно обычно используется фиксированная доза препарата, которая составляет 20 мг/сут.

Вопрос о том, следует ли полагаться на профиль генотипирования CYP2D6 и его вариантов, или на использование TDM тамоксифена и его метаболита эндоксифена, или на комбинацию обоих параметров для корреляции с клиническим ответом, побочным эффектом и модификацией дозы тамоксифена, все еще находится в стадии изучения.