Studio genetico dell'enzima CYP2D6 e monitoraggio terapeutico del farmaco del tamoxifene

Il cancro al seno è considerato il cancro più comune tra le donne in tutto il mondo. La maggior parte dei casi di carcinoma mammario (quasi l'80%) sono classificati come tumori ormono-dipendenti, poiché gli estrogeni, agendo tramite il recettore alfa degli estrogeni (ER-α) o il recettore beta degli estrogeni (ER-β), sono i principali induttori dello sviluppo e crescita del tumore. Questi sono anche chiamati tumori al seno ER-positivi. I restanti casi non sono indotti dagli estrogeni e sono classificati come tumori ormono-indipendenti o ER-negativi. Poiché la crescita delle cellule tumorali ormono-dipendenti può essere sottoregolata dagli ormoni attivi in ​​modo opposto, negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie endocrine che limitano l'azione degli estrogeni (bloccando la sua produzione o i suoi recettori). Queste terapie endocrine hanno svolto un ruolo importante nel trattamento e nel miglioramento dei risultati delle donne con tutte le fasi della malattia. Anche i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) sono stati studiati per la loro attività antitumorale.

I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) sono una classe di farmaci che agiscono sul recettore degli estrogeni (ER); una caratteristica che distingue queste sostanze dagli agonisti e dagli antagonisti ER puri in quanto la loro azione è diversa nei vari tessuti, garantendo così la possibilità di inibire o stimolare selettivamente l'azione simil-estrogenica nei vari tessuti .

Il tamoxifene, che è un SERM, è importante per il trattamento e la prevenzione del carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni (ER) comunemente nelle donne in premenopausa. È stato dimostrato che riduce i tassi di recidiva e di mortalità della malattia rispettivamente del 50% e del 30%. È stato utilizzato anche come trattamento profilattico per i pazienti ad alto rischio di sviluppare il cancro al seno. I pazienti con carcinoma mammario in post-menopausa sono comunemente trattati oggigiorno con inibitori dell'aromatasi (AI) per 5 anni, da soli o in combinazione con tamoxifene per un periodo di 3-5 anni. La monoterapia con tamoxifene nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario può essere utilizzata per 10 anni se gli effetti collaterali degli AI sono troppo fastidiosi.

Oltre ad agire come SERM, è stato recentemente scoperto che alcuni dei metaboliti del tamoxifene (come il norendoxifene) agiscono anche come inibitori dell'aromatasi in vitro. L'aromatasi converte gli steroidi (ad esempio, il testosterone in estradiolo), la cui inibizione riduce drasticamente la quantità di estrogeni disponibili nel corpo.

Gli effetti collaterali più comuni del tamoxifene:

• Le vampate di calore, l'effetto collaterale più comune del tamoxifene, colpiscono fino all'80% delle donne.
• Aumento del rischio di iperplasia endometriale e polipi
• Aumento del rischio di cataratta.
• Aumento del rischio di eventi tromboembolici e di depressione clinica.

Farmacocinetica del tamoxifene e sue implicazioni cliniche:

Il tamoxifene è un profarmaco che viene metabolizzato da diversi enzimi del citocromo P450. È un antiestrogeno relativamente debole rispetto ai suoi metaboliti attivi, in particolare l'endoxifene. Due percorsi paralleli bioattivano il tamoxifene in endoxifene (4-OH-N-desmetiltamoxifene) attraverso diversi enzimi sovrapposti del citocromo P450 (CYP); principalmente CYP3A4/5 e CYP2D6.

Per molti anni il 4-idrossi-tamoxifene è stato ritenuto il principale responsabile dell'attività clinica; tuttavia, i metaboliti del CYP2D6 4-idrossi-tamoxifene ed endoxifene (4-OH-N-desmetil-tamoxifene) hanno la stessa affinità per il recettore degli estrogeni. Poiché le concentrazioni sieriche di endoxifene sono da 6 a 12 volte superiori a quelle del 4-idrossitamoxifene nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con tamoxifene, molti pensano che l'endoxifene sia il metabolita più significativo del tamoxifene.

La fase di limitazione della velocità nel metabolismo del tamoxifene è catalizzata dall'enzima CYP2D6 altamente polimorfico in modo che il genotipo CYP2D6 possa essere tradotto in fenotipi di attività metabolica previsti: metabolizzatore lento (PM), metabolizzatore intermedio (IM), metabolizzatore estensivo (EM), metabolizzatore ultrarapido (UM ), che sono fortemente predittivi della concentrazione di endoxifene durante il trattamento con tamoxifene.

Esiste una variazione sostanziale nei genotipi del CYP2D6 tra le diverse popolazioni. CYP2D6*1 è l'allele wild-type ed è associato alla normale attività enzimatica e al normale fenotipo di "metabolizzatore estensivo". Si ritiene che anche gli alleli CYP2D6 *2, *33 e *35 abbiano un'attività quasi normale. Altri alleli includono varianti che producono un enzima non funzionante (ad es. *3, *4, *5 e *6) o un enzima con attività ridotta (ad es. *10, *17 e *41). Esistono grandi differenze interetniche nella frequenza di questi alleli, con *3, *4, *5, *6 e *41 che sono più comuni nella popolazione caucasica, *17 più comuni negli africani e *10 più comuni negli asiatici. Inoltre è stato riscontrato che gli alleli *1 e *4 sono più comuni negli egiziani.

I pazienti con fenotipi di CYP2D6 a bassa attività hanno concentrazioni di endoxifene allo stato stazionario sostanzialmente più basse. Non è chiaro se i pazienti con genotipi che conferiscono una bassa attività del CYP2D6 abbiano un'efficacia inferiore dal trattamento con tamoxifene, ma in tal caso, la genotipizzazione preventiva per guidare la selezione della dose di tamoxifene potrebbe essere una strategia praticabile per migliorare l'efficacia del trattamento.

Nonostante la comprovata efficacia del tamoxifene, alcune donne sperimentano recidive di cancro durante o dopo il trattamento. Il fallimento terapeutico può essere causato dalla resistenza del tumore alla terapia antiestrogenica o da un'inadeguata bioattivazione del tamoxifene nel suo metabolita attivo, l'endoxifene.

Alcuni studi hanno riportato che i pazienti con basse concentrazioni di endoxifene (inferiori a 5,9 ng/ml) hanno aumentato il rischio di un'efficacia inferiore del tamoxifene con conseguente recidiva del cancro rispetto alla sua concentrazione nei metabolizzatori intermedi e rapidi o ultrarapidi che assumono la stessa dose. Ciò può aprire la strada all'applicazione del monitoraggio terapeutico del farmaco del tamoxifene e del suo metabolita endoxifene per un possibile aumento della dose, in particolare viene solitamente utilizzata una dose fissa del farmaco che è di 20 mg/die.

La questione dell'affidamento al profilo di genotipizzazione del CYP2D6 e delle sue varianti o all'uso del TDM del tamoxifene e del suo metabolita endoxifene o alla combinazione di entrambi i parametri per la correlazione con la risposta clinica, l'effetto avverso e la modifica della dose del tamoxifene è ancora oggetto di indagine.