Estudio genético de la enzima CYP2D6 y monitorización farmacológica terapéutica del tamoxifeno

El cáncer de mama se considera el cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo. La mayoría de los casos de cáncer de mama (casi el 80%) se clasifican como cáncer dependiente de hormonas, ya que los estrógenos, actuando a través del receptor de estrógenos alfa (ER-α) o del receptor de estrógenos beta (ER-β), son los principales inductores del desarrollo y crecimiento del tumor. Estos también se denominan cánceres de mama ER positivos. Los casos restantes no son inducidos por estrógenos y se clasifican como cánceres independientes de hormonas o ER negativos. Dado que el crecimiento de las células cancerosas dependientes de hormonas puede ser regulado a la baja por las hormonas con actividad opuesta, en los últimos años se han desarrollado varias terapias endocrinas que limitan las acciones de los estrógenos (bloqueando su producción o sus receptores). Estas terapias endocrinas han desempeñado un papel importante en el tratamiento y la mejora de los resultados de las mujeres en todas las etapas de la enfermedad. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) también se han estudiado por su actividad anticancerígena.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) son una clase de fármacos que actúan sobre el receptor de estrógeno (RE); una característica que distingue a estas sustancias de los agonistas y antagonistas de ER puros, ya que su acción es diferente en varios tejidos, otorgando así la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción de tipo estrógeno en varios tejidos.

El tamoxifeno, que es un SERM, es importante para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama con receptor de estrógeno (RE) positivo, comúnmente en mujeres premenopáusicas. Se ha demostrado que reduce la recurrencia de la enfermedad y las tasas de mortalidad hasta en un 50 % y un 30 %, respectivamente. También se ha utilizado como tratamiento profiláctico para pacientes con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. Actualmente, las pacientes con cáncer de mama posmenopáusicas suelen recibir tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA) durante 5 años, solos o combinados con tamoxifeno durante un período de 3 a 5 años. La monoterapia con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama puede usarse durante 10 años si los efectos secundarios de los AI son demasiado molestos.

Además de actuar como SERM, recientemente se descubrió que algunos de los metabolitos del tamoxifeno (como el norendoxifeno) también actúan como inhibidores de la aromatasa in vitro. La aromatasa convierte los esteroides (p. ej., testosterona en estradiol), cuya inhibición disminuye gravemente la cantidad de estrógeno disponible en el cuerpo.

Los efectos secundarios más comunes del tamoxifeno:

• Los sofocos, el efecto secundario más común del tamoxifeno, afectan hasta al 80 % de las mujeres.
• Mayor riesgo de hiperplasia endometrial y pólipos
• Mayor riesgo de cataratas.
• Mayor riesgo de eventos tromboembólicos, así como de depresión clínica.

Farmacocinética del tamoxifeno y sus implicaciones clínicas:

El tamoxifeno es un profármaco que es metabolizado por varias enzimas del citocromo P450. Es un antiestrógeno relativamente débil en comparación con sus metabolitos activos, particularmente el endoxifeno. Dos vías paralelas bioactivan el tamoxifeno a endoxifeno (4-OH-N-desmetiltamoxifeno) a través de varias enzimas del citocromo P450 (CYP) superpuestas; principalmente CYP3A4/5 y CYP2D6.

Durante muchos años, se ha creído que el 4-hidroxi-tamoxifeno es el principal responsable de la actividad clínica; sin embargo, los metabolitos CYP2D6 4-hidroxi-tamoxifeno y endoxifeno (4-OH-N-desmetil-tamoxifeno) tienen la misma afinidad por el receptor de estrógeno. Debido a que las concentraciones séricas de endoxifeno son de 6 a 12 veces más altas que las de 4-hidroxi-tamoxifeno en pacientes que reciben terapia prolongada con tamoxifeno, muchos piensan que el endoxifeno es el metabolito de tamoxifeno más importante.

El paso limitante de la velocidad en el metabolismo del tamoxifeno es catalizado por la enzima CYP2D6 altamente polimórfica, de modo que el genotipo CYP2D6 puede traducirse en fenotipos de actividad metabólica predichos: metabolizador lento (PM), metabolizador intermedio (IM), metabolizador rápido (EM), metabolizador ultrarrápido (UM). ), que son fuertemente predictivos de la concentración de endoxifeno durante el tratamiento con tamoxifeno.

Existe una variación sustancial en los genotipos de CYP2D6 entre diferentes poblaciones. CYP2D6*1 es el alelo de tipo salvaje y está asociado con la actividad enzimática normal y el fenotipo normal de "metabolizador extenso". También se considera que los alelos CYP2D6 *2, *33 y *35 tienen una actividad casi normal. Otros alelos incluyen variantes que producen una enzima que no funciona (p. ej., *3, *4, *5 y *6) o una enzima con actividad reducida (p. ej., *10, *17 y *41). Existen grandes diferencias interétnicas en la frecuencia de estos alelos, siendo *3, *4, *5, *6 y *41 más comunes en la población caucásica, *17 más común en africanos y *10 más común en asiáticos. También se encontró que los alelos *1 y *4 son más comunes en los egipcios.

Los pacientes con fenotipos CYP2D6 de baja actividad tienen concentraciones de endoxifeno en estado estacionario sustancialmente más bajas. No está claro si los pacientes con genotipos que confieren una baja actividad de CYP2D6 tienen una eficacia inferior del tratamiento con tamoxifeno, pero si es así, la genotipificación preventiva para guiar la selección de la dosis de tamoxifeno podría ser una estrategia viable para mejorar la eficacia del tratamiento.

A pesar de la eficacia comprobada del tamoxifeno, algunas mujeres experimentan una recurrencia del cáncer durante o después del tratamiento. El fracaso terapéutico puede deberse a la resistencia del tumor a la terapia con antiestrógenos oa la bioactivación inadecuada del tamoxifeno a su metabolito activo, el endoxifeno.

Algunos estudios han informado que los pacientes con concentraciones bajas de endoxifeno (por debajo de 5,9 ng/ml) han aumentado el riesgo de una eficacia inferior del tamoxifeno con la consiguiente recurrencia del cáncer en comparación con su concentración en metabolizadores intermedios y rápidos o ultrarrápidos que toman la misma dosis. Esto puede abrir el camino para la aplicación de la monitorización terapéutica del fármaco de tamoxifeno y su metabolito endoxifeno para un posible aumento de la dosis, especialmente cuando se suele utilizar una dosis fija del fármaco que es de 20 mg/día.

La cuestión de confiar en el perfil de genotipado de CYP2D6 y sus variantes o el uso de TDM de tamoxifeno y su metabolito endoxifeno o la combinación de ambos parámetros para correlacionar con la respuesta clínica, el efecto adverso y la modificación de la dosis de tamoxifeno aún está bajo investigación.