Étude génétique de l'enzyme CYP2D6 et suivi thérapeutique des médicaments du tamoxifène

Le cancer du sein est considéré comme le cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. La majorité des cas de cancer du sein (près de 80 %) sont classés comme cancer hormono-dépendant, car les œstrogènes, agissant via le récepteur alpha des œstrogènes (ER-α) ou le récepteur bêta des œstrogènes (ER-β), sont le principal inducteur du développement et croissance de la tumeur. Ceux-ci sont également appelés cancers du sein ER-positifs. Les cas restants ne sont pas induits par les œstrogènes et sont classés comme cancers hormono-indépendants ou ER-négatifs. Étant donné que la croissance des cellules cancéreuses hormono-dépendantes peut être régulée à la baisse par les hormones à action opposée, plusieurs thérapies endocriniennes qui limitent les actions de l'œstrogène (en bloquant sa production ou ses récepteurs) ont été développées au cours des dernières années. Ces thérapies endocriniennes ont joué un rôle important dans le traitement et l'amélioration des résultats des femmes à tous les stades de la maladie. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) ont également été étudiés pour leur activité anticancéreuse.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) sont une classe de médicaments qui agissent sur le récepteur des œstrogènes (RE); une caractéristique qui distingue ces substances des agonistes et antagonistes ER purs car leur action est différente dans divers tissus, offrant ainsi la possibilité d'inhiber ou de stimuler sélectivement l'action de type œstrogène dans divers tissus.

Le tamoxifène, qui est un SERM, est important pour le traitement et la prévention du cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) couramment chez les femmes préménopausées. Il a été démontré qu'il diminue les taux de récidive de la maladie et de mortalité jusqu'à 50% et 30% respectivement. Il a également été utilisé comme traitement prophylactique pour les patients à haut risque de développer un cancer du sein. Les patientes atteintes d'un cancer du sein post-ménopausique sont couramment traitées de nos jours avec des inhibiteurs de l'aromatase (IA) pendant 5 ans, seuls ou associés au tamoxifène pendant une période de 3 à 5 ans. La monothérapie au tamoxifène chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein peut être utilisée pendant 10 ans si les effets secondaires des IA sont trop gênants.

En plus d'agir comme SERM, il a été récemment découvert que certains des métabolites du tamoxifène (comme le norendoxifène) agissent également comme inhibiteurs de l'aromatase in vitro. L'aromatase convertit les stéroïdes (par exemple, la testostérone en œstradiol), dont l'inhibition diminue considérablement la quantité d'œstrogène disponible dans le corps .

Les effets secondaires les plus courants du tamoxifène :

• Les bouffées de chaleur, l'effet secondaire le plus courant du tamoxifène, affectent jusqu'à 80 % des femmes.
• Risque accru d'hyperplasie de l'endomètre et de polypes
• Risque accru de cataracte.
• Risque accru d'événements thromboemboliques ainsi que de dépression clinique.

Pharmacocinétique du tamoxifène et ses implications cliniques :

Le tamoxifène est une prodrogue qui est métabolisée par plusieurs enzymes du cytochrome P450. C'est un anti-œstrogène relativement faible par rapport à ses métabolites actifs, en particulier l'endoxifène. Deux voies parallèles bioactivent le tamoxifène en endoxifène (4-OH-N-desméthyltamoxifène) via plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP) qui se chevauchent ; principalement CYP3A4/5 et CYP2D6.

Pendant de nombreuses années, le 4-hydroxy-tamoxifène a été considéré comme le principal responsable de l'activité clinique ; cependant, les métabolites du CYP2D6 4-hydroxy-tamoxifène et endoxifène (4-OH-N-desméthyl-tamoxifène) ont une affinité égale pour le récepteur des œstrogènes. Étant donné que les concentrations sériques d'endoxifène sont 6 à 12 fois supérieures à celles du 4-hydroxy-tamoxifène chez les patients recevant un traitement au tamoxifène à long terme, beaucoup pensent que l'endoxifène est le métabolite le plus important du tamoxifène.

L'étape limitant la vitesse du métabolisme du tamoxifène est catalysée par l'enzyme hautement polymorphe CYP2D6, de sorte que le génotype CYP2D6 peut être traduit en phénotypes d'activité métabolique prédits : métaboliseur lent (PM), métaboliseur intermédiaire (IM), métaboliseur extensif (EM), métaboliseur ultrarapide (UM ), qui sont fortement prédictifs de la concentration d'endoxifène pendant le traitement au tamoxifène.

Il existe une variation substantielle des génotypes CYP2D6 entre les différentes populations. CYP2D6*1 est l'allèle de type sauvage et est associé à une activité enzymatique normale et au phénotype « métaboliseur rapide » normal. Les allèles CYP2D6 *2, *33 et *35 sont également considérés comme ayant une activité quasi normale. D'autres allèles comprennent des variants qui produisent une enzyme non fonctionnelle (par exemple, *3, *4, *5 et *6) ou une enzyme à activité réduite (par exemple, *10, *17 et *41). Il existe de grandes différences interethniques dans la fréquence de ces allèles, *3, *4, *5, *6 et *41 étant plus fréquents dans la population caucasienne, *17 plus fréquents chez les Africains et *10 plus fréquents. chez les Asiatiques. Il a également été constaté que les allèles *1 et *4 sont plus courants chez les Égyptiens.

Les patients présentant des phénotypes CYP2D6 à faible activité ont des concentrations d'endoxifène à l'état d'équilibre sensiblement plus faibles. Il n'est pas clair si les patients avec des génotypes qui confèrent une faible activité du CYP2D6 ont une efficacité inférieure du traitement au tamoxifène, mais si c'est le cas, le génotypage préventif pour guider la sélection de la dose de tamoxifène pourrait être une stratégie viable pour améliorer l'efficacité du traitement.

Malgré l'efficacité prouvée du tamoxifène, certaines femmes connaissent une récidive du cancer pendant ou après le traitement. L'échec thérapeutique peut être causé par une résistance tumorale à la thérapie anti-œstrogénique ou une bioactivation inadéquate du tamoxifène en son métabolite actif, l'endoxifène.

Certaines études ont rapporté que les patients avec de faibles concentrations d'endoxifène (inférieures à 5,9 ng/ml) ont augmenté le risque d'efficacité inférieure du tamoxifène avec une récidive de cancer conséquente par rapport à sa concentration chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides ou ultra-rapides prenant la même dose. Cela peut ouvrir la voie à l'application d'un suivi thérapeutique médicamenteux du tamoxifène et de son métabolite endoxifène pour une éventuelle escalade de dose, en particulier une dose fixe du médicament est généralement utilisée, qui est de 20 mg/jour.

La question de s'appuyer sur le profil de génotypage du CYP2D6 et ses variantes ou l'utilisation du TDM du tamoxifène et de son métabolite endoxifène ou la combinaison des deux paramètres pour corréler avec la réponse clinique, l'effet indésirable et la modification de la dose de tamoxifène est toujours à l'étude.