腸における神経免疫相互作用 (NIG)
2022年11月3日 更新者：Simone Keck、University Children's Hospital Basel
粘膜免疫細胞の調節因子としての腸神経系
ヒルシュスプルング病 (HD) は、出生直後に診断され、巨大結腸の存在が特徴です。
HD は、大腸の壁にある腸神経系 (ENS) の神経節細胞が出生前に発達しない場合に発生します。
これにより、消化管の運動性が低下し、便の閉塞につながります。
腸管神経の切除は、腸の感染および炎症に関連することが知られています。
実際、HD における最も深刻な合併症は、爆発的な下痢、腹部膨満、発熱、および差し迫った敗血症性ショックを特徴とするヒルシュスプルング関連腸炎 (HAEC) です。
HAEC 中の細菌の異常増殖と結腸粘膜免疫細胞集団の変化は、粘膜免疫恒常性に欠陥がある可能性を示唆しています。
定常状態では、病原体の侵入に対する防御免疫応答を可能にしながら、共生細菌叢や食物抗原に対する有害な反応を回避するために、粘膜免疫システムを厳密に制御する必要があります。
この寛容と防御のバランスは、粘膜の微小環境の影響を受け、粘膜の微小環境が粘膜の免疫細胞集団の表現型と安定性を決定します。
このプロジェクトの目標は、腸神経系が粘膜免疫の調節に役割を果たしているかどうか、およびこれが HAEC の発症にどのように寄与しているかを理解することです。
調査の概要
状態
完了
詳細な説明
ヒルシュスプルング病 (HD) は生後すぐに診断され、結腸の一部に腸管神経がないことを特徴とする [Amiel et al.]。
外科的矯正の後、多くの患者は HD 関連腸炎 (HAEC) を発症します。これは、腹部膨満、重度の下痢、発熱、および敗血症をもたらす腸の炎症によって区別される状態です [Demehri et al.]。
HAEC につながる根本的な要因はよくわかっていないままであり、ムチン産生の減少や不十分な免疫グロブリン転座など、上皮バリアの欠陥が関与している可能性があります。
上皮バリアの確立は、toll-like receptor (TLR) のような自然免疫受容体による微生物産物の上皮認識に依存している [Peterson et al.]。
微生物叢の TLR 依存性上皮認識は、無害な共生細菌から病原性侵入者に向かう免疫応答も調整します。
生来のエフェクター細胞機能と適応エフェクター細胞機能の両方が、上皮由来のシグナルの影響を受けます。
恒常性条件下では、共生細菌は上皮細胞で抗炎症性サイトカインを誘導し、粘膜抗原提示細胞 (APC) で寛容原性の表現型を引き起こし、共生特異的な制御性 T 細胞 (Treg) を生成します [Curotto de Lafaille et al.]。
感染中、上皮細胞による病原体の認識は、炎症性サイトカインの分泌につながり、それによってTエフェクター細胞（Th1、Th17）の生成を促進する炎症性APC表現型を誘導します。
腸神経系は上皮のすぐ下に位置し、上皮細胞の機能を制御しています。
ENS の 2 つの細胞型の 1 つである腸グリア細胞のマウスにおける切除は、炎症および腸炎に関連している [Cornet et al.]。
2011 年の研究で、Flamant らは、グリア細胞由来の神経栄養因子 S-ニトロソグルタチオン (GSNO) によって媒介される上皮バリアの損傷を防ぐことにより、腸内グリア細胞が赤痢菌の侵入から保護することを示しています [Flamant et al.]。
HD患者における腸管神経系の欠如は、上皮細胞の微生物認識を調節し、それによって基礎となる粘膜APCおよびエフェクターT細胞の表現型を調節すると仮定します。これは、HAEC の発現に関連している可能性があります。
研究の種類
観察的
入学 (実際)
103
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Bellinzona、スイス、6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
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Bern、スイス、3010
- Inselspital Universität Bern
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Geneva、スイス、1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
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Lausanne、スイス、1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
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Luzern、スイス、6000
- Luzerner Kantonsspital
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Saint Gallen、スイス、9000
- Kinderspital St. Gallen
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Zürich、スイス、8032
- Kinderspital Zürich
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
3年～14年 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
腸切除を受ける0歳から18歳までの患者
説明
包含基準:
インフォームドコンセント
除外基準:
署名されたインフォームドコンセントなし 全身健康状態が弱い患者からの血液なし
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
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ヒルシュスプルング病患者
ヒルシュスプルング病またはヒルシュスプルング病関連腸炎と診断された小児
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コントロール患者
さまざまな腸疾患の診断と治療を受けた子供
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫および神経細胞集団の表現型解析
時間枠：5年
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蛍光活性化セルソーティング (FACS) と FlowJo ソフトウェアを使用した細胞頻度とサブタイプの決定
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5年
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発現プロファイル
時間枠：5年
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全結腸組織および単一細胞集団の RNA 発現プロファイル
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5年
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組織学的分析
時間枠：5年
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免疫蛍光および免疫組織化学を用いた結腸組織の顕微鏡分析
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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微生物メタゲノミクスシーケンシング
時間枠：5年
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16S/18S/ITSアンプリコン
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5年
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遺伝的欠陥の特定
時間枠：5年
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既知のヒルシュスプルング病関連遺伝子のターゲットサンガーシーケンス
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5年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Stefan Holland-Cunz, Prof、University Children's Hospital Basel
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2015年2月28日
一次修了 (実際)
2022年2月28日
研究の完了 (実際)
2022年2月28日
試験登録日
最初に提出
2018年7月24日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年7月31日
最初の投稿 (実際)
2018年8月6日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年11月4日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年11月3日
最終確認日
2022年11月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。