Neuro-immuna interaktioner i tarmen (NIG)
3 november 2022 uppdaterad av: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Det enteriska nervsystemet som modulator av mukosala immunceller
Hirschsprungs sjukdom (HD) diagnostiseras kort efter födseln och kännetecknas av närvaron av megakolon.
HD orsakas när ganglionceller i det enteriska nervsystemet (ENS) i tjocktarmens vägg inte utvecklas före födseln.
Detta resulterar i brist på gastrointestinal motilitet och leder till avföringsobstruktion.
Det är känt att ablation av enteriska nerver är associerad med tarminfektion och inflammation.
Den allvarligaste komplikationen vid HD är Hirschsprungs associerade enterokolit (HAEC), som kännetecknas av explosiv diarré, utspänd buk, feber och överhängande septisk chock.
Bakterieöverväxt och förändringar i tjocktarmsslemhinnans immuncellpopulationer under HAEC tyder på en möjlig defekt i slemhinneimmunhomeostas.
Under steady state-förhållanden måste det mukosala immunsystemet kontrolleras noggrant för att undvika skadliga reaktioner mot kommensala flora och födoämnesantigener, samtidigt som skyddande immunsvar mot invaderande patogener tillåts.
Denna balans mellan tolerans och försvar påverkas av den mukosala mikromiljön, som i sin tur bestämmer fenotypen och stabiliteten hos mukosala immuncellpopulationer.
Målet med detta projekt är att förstå om det enteriska nervsystemet spelar en roll för att reglera slemhinneimmunitet och hur detta kan bidra till utvecklingen av HAEC.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Hirschsprungs sjukdom (HD) diagnostiseras kort efter födseln och kännetecknas av frånvaron av enteriska nerver i delar av tjocktarmen [Amiel et al.].
Efter kirurgisk korrigering utvecklar många patienter HD-associerad enterokolit (HAEC), ett tillstånd som kännetecknas av tarminflammation som resulterar i bukutspänd, svår diarré, feber och sepsis [Demehri et al.].
De underliggande faktorerna som leder till HAEC är fortfarande dåligt förstådda och involverar sannolikt en defekt i epitelbarriären, inklusive minskad mucinproduktion och otillräcklig immunglobulintranslokation.
Etableringen av epitelbarriären är beroende av epitelial igenkänning av mikrobiella produkter av medfödda immunreceptorer, som toll-like receptors (TLR) [Peterson et al.].
TLR-beroende epitelial igenkänning av mikroflora koordinerar också immunsvaret bort från ofarliga kommensala bakterier och mot patogena inkräktare.
Både medfödda och adaptiva effektorcellsfunktioner påverkas av epitelhärledda signaler.
Under homeostatiska förhållanden inducerar kommensala bakterier antiinflammatoriska cytokiner i epitelceller som utlöser en tolerogen fenotyp i mukosala antigenpresenterande celler (APC) vilket resulterar i generering av kommensalspecifika regulatoriska T-celler (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Under infektion leder epitelcellers igenkänning av patogena organismer till utsöndring av inflammatoriska cytokiner och inducerar därigenom en inflammatorisk APC-fenotyp som främjar generering av T-effektorceller (Th1, Th17).
Det enteriska nervsystemet är direkt beläget under epitelet och kontrollerar epitelcellernas funktion.
Ablation av enteriska gliaceller, en av de två celltyperna av ENS, hos möss är associerad med inflammation och enterokolit [Cornet et al.].
I en studie från 2011 visar Flamant och medarbetare att enteriska gliaceller skyddar från en shigella flexneri-invasion genom att förhindra lesioner i epitelbarriären som medieras av den gliacellshärledda neurotrofiska faktorn S-nitrosoglutation (GSNO) [Flamant et al.].
Vi antar att avsaknaden av ett enteriskt nervsystem hos HD-patienter modulerar det mikrobiella igenkännandet av epitelceller och därmed fenotypen av underliggande slemhinne-APC och effektor-T-celler; detta kan vara associerat med manifestationen av HAEC.
Studietyp
Observationell
Inskrivning (Faktisk)
103
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Bellinzona, Schweiz, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Schweiz, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Schweiz, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Schweiz, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Schweiz, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Schweiz, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Schweiz, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
-
-
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
3 år till 14 år (Barn, Vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Testmetod
Icke-sannolikhetsprov
Studera befolkning
patienter mellan 0 och 18 år som genomgår tarmresektion
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Informerat samtycke
Exklusions kriterier:
Inget undertecknat informerat samtycke Inget blod från patienter med svagt allmänt hälsotillstånd
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiv: Blivande
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
|---|
|
Hirschsprungs sjukdom patienter
Barn diagnostiserade med Hirschsprungs sjukdom eller Hirschsprungs sjukdom associerad enterokolit
|
|
kontrollpatienter
Barn diagnostiserade och behandlade för diverse tarmsjukdomar
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fenotypisk analys av immun- och nervcellspopulationer
Tidsram: 5 år
|
Bestämning av cellfrekvenser och subtyper med hjälp av fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) och FlowJo-programvara
|
5 år
|
|
Uttrycksprofil
Tidsram: 5 år
|
RNA-expressionsprofil för hel tjocktarmsvävnad och enkelcellspopulationer
|
5 år
|
|
Histologisk analys
Tidsram: 5 år
|
Mikroskopisk analys av kolonvävnad med hjälp av immunfluorescens och immunhistokemi
|
5 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mikrobiell metagenomisk sekvensering
Tidsram: 5 år
|
16S/18S/ITS Amplicon
|
5 år
|
|
Identifiera genetisk defekt
Tidsram: 5 år
|
Riktad Sanger-sekvensering av kända gener förknippade med Hirschsprungs sjukdom
|
5 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
28 februari 2015
Primärt slutförande (Faktisk)
28 februari 2022
Avslutad studie (Faktisk)
28 februari 2022
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
24 juli 2018
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
31 juli 2018
Första postat (Faktisk)
6 augusti 2018
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
4 november 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
3 november 2022
Senast verifierad
1 november 2022
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- EKNZ 2015-049
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Nej
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .