Interações neuro-imunes no intestino (NIG)
3 de novembro de 2022 atualizado por: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
O Sistema Nervoso Entérico como Modulador das Células Imunes da Mucosa
A doença de Hirschsprung (HD) é diagnosticada logo após o nascimento e caracteriza-se pela presença de megacólon.
A DH é causada quando as células ganglionares do sistema nervoso entérico (ENS) na parede do intestino grosso não se desenvolvem antes do nascimento.
Isso resulta em uma falta de motilidade gastrointestinal e leva à obstrução das fezes.
Sabe-se que a ablação dos nervos entéricos está associada à infecção e inflamação intestinal.
De facto, a complicação mais grave na DH é a enterocolite associada a Hirschsprung (HAEC), caracterizada por diarreia explosiva, distensão abdominal, febre e choque séptico iminente.
O crescimento excessivo de bactérias e as alterações nas populações de células imunes da mucosa colônica durante HAEC sugerem um possível defeito na homeostase imune da mucosa.
Sob condições de estado estacionário, o sistema imunológico da mucosa deve ser rigorosamente controlado para evitar reações prejudiciais contra a flora comensal e antígenos alimentares, ao mesmo tempo em que permite respostas imunes protetoras contra patógenos invasores.
Este equilíbrio entre tolerância e defesa é influenciado pelo microambiente da mucosa, que por sua vez determina o fenótipo e a estabilidade das populações de células imunes da mucosa.
O objetivo deste projeto é entender se o sistema nervoso entérico desempenha um papel na regulação da imunidade da mucosa e como isso pode contribuir para o desenvolvimento de HAEC.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Descrição detalhada
A doença de Hirschsprung (HD) é diagnosticada logo após o nascimento e é caracterizada pela ausência de nervos entéricos em partes do cólon [Amiel et al.].
Após a correção cirúrgica, muitos pacientes desenvolvem enterocolite associada à HD (HAEC), uma condição caracterizada por inflamação intestinal resultando em distensão abdominal, diarreia grave, febre e sepse [Demehri et al.].
Os fatores subjacentes que levam ao HAEC permanecem pouco compreendidos e provavelmente envolvem um defeito na barreira epitelial, incluindo diminuição da produção de mucina e translocação insuficiente de imunoglobulina.
O estabelecimento da barreira epitelial depende do reconhecimento epitelial de produtos microbianos por receptores imunes inatos, como receptores tipo toll (TLRs) [Peterson et al.].
O reconhecimento epitelial dependente de TLR da microflora também coordena a resposta imune contra bactérias comensais inofensivas e contra invasores patogênicos.
As funções das células efetoras inatas e adaptativas são influenciadas por sinais derivados do epitélio.
Sob condições homeostáticas, as bactérias comensais induzem citocinas antiinflamatórias nas células epiteliais que desencadeiam um fenótipo tolerogênico nas células apresentadoras de antígenos (APC) da mucosa, resultando na geração de células T reguladoras específicas do comensal (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Durante a infecção, o reconhecimento de organismos patogênicos por células epiteliais leva à secreção de citocinas inflamatórias, induzindo assim um fenótipo APC inflamatório que promove a geração de células T efetoras (Th1, Th17).
O sistema nervoso entérico está localizado diretamente abaixo do epitélio e controla a função das células epiteliais.
A ablação de células gliais entéricas, um dos dois tipos de células do ENS, em camundongos está associada a inflamação e enterocolite [Cornet et al.].
Em um estudo de 2011, Flamant e colaboradores demonstraram que as células gliais entéricas protegem contra uma invasão de Shigella flexneri, prevenindo lesões na barreira epitelial mediadas pelo fator neurotrófico S-nitrosoglutationa (GSNO) derivado das células gliais [Flamant et al.].
Nossa hipótese é que a falta de um sistema nervoso entérico em pacientes em HD modula o reconhecimento microbiano das células epiteliais e, portanto, o fenótipo das APCs mucosas subjacentes e das células T efetoras; isso pode estar associado à manifestação de HAEC.
Tipo de estudo
Observacional
Inscrição (Real)
103
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Heidelberg, Alemanha, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
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Bellinzona, Suíça, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
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Bern, Suíça, 3010
- Inselspital Universität Bern
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Geneva, Suíça, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
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Lausanne, Suíça, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
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Luzern, Suíça, 6000
- Luzerner Kantonsspital
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Saint Gallen, Suíça, 9000
- Kinderspital St. Gallen
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Zürich, Suíça, 8032
- Kinderspital Zürich
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
3 anos a 14 anos (Filho, Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Método de amostragem
Amostra Não Probabilística
População do estudo
pacientes entre 0 e 18 anos submetidos à ressecção intestinal
Descrição
Critério de inclusão:
Consentimento informado
Critério de exclusão:
Sem consentimento informado assinado Sem sangue de pacientes com estado geral de saúde fraco
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Pacientes com doença de Hirschsprung
Crianças diagnosticadas com doença de Hirschsprung ou enterocolite associada à doença de Hirschsprung
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pacientes de controle
Crianças diagnosticadas e tratadas para diversas doenças intestinais
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise fenotípica de populações de células imunes e nervosas
Prazo: 5 anos
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Determinando frequências e subtipos de células usando classificação de células ativadas por fluorescência (FACS) e software FlowJo
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5 anos
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Perfil de expressão
Prazo: 5 anos
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Perfil de expressão de RNA de tecido de cólon inteiro e populações de células únicas
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5 anos
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Análise histológica
Prazo: 5 anos
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Análise microscópica do tecido colônico por imunofluorescência e imuno-histoquímica
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sequenciamento de metagenômica microbiana
Prazo: 5 anos
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Amplicon 16S/18S/ITS
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5 anos
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Identificando defeito genético
Prazo: 5 anos
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Sequenciamento de Sanger direcionado de genes associados à doença de Hirschsprung conhecidos
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
28 de fevereiro de 2015
Conclusão Primária (Real)
28 de fevereiro de 2022
Conclusão do estudo (Real)
28 de fevereiro de 2022
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
24 de julho de 2018
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
31 de julho de 2018
Primeira postagem (Real)
6 de agosto de 2018
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
4 de novembro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de novembro de 2022
Última verificação
1 de novembro de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- EKNZ 2015-049
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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