Нейроиммунные взаимодействия в кишечнике (NIG)
3 ноября 2022 г. обновлено: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Энтеральная нервная система как модулятор иммунных клеток слизистой оболочки
Болезнь Гиршпрунга (БГ) диагностируется вскоре после рождения и характеризуется наличием мегаколона.
БГ возникает, когда ганглиозные клетки энтеральной нервной системы (ЭНС) в стенке толстой кишки не развиваются до рождения.
Это приводит к недостаточной моторике желудочно-кишечного тракта и приводит к непроходимости стула.
Известно, что удаление кишечных нервов связано с кишечной инфекцией и воспалением.
Действительно, наиболее тяжелым осложнением БХ является ассоциированный с болезнью Гиршпрунга энтероколит (HAEC), характеризующийся взрывной диареей, вздутием живота, лихорадкой и надвигающимся септическим шоком.
Разрастание бактерий и изменения в популяциях иммунных клеток слизистой оболочки толстой кишки во время HAEC предполагают возможный дефект иммунного гомеостаза слизистой оболочки.
В стабильных условиях иммунная система слизистой оболочки должна находиться под жестким контролем, чтобы избежать вредных реакций против комменсальной флоры и пищевых антигенов, обеспечивая при этом защитные иммунные реакции против вторгающихся патогенов.
На этот баланс между толерантностью и защитой влияет микроокружение слизистой оболочки, которое, в свою очередь, определяет фенотип и стабильность популяций иммунных клеток слизистой оболочки.
Цель этого проекта — понять, играет ли энтеральная нервная система роль в регуляции иммунитета слизистых оболочек и как это может способствовать развитию HAEC.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Подробное описание
Болезнь Гиршпрунга (БГ) диагностируется вскоре после рождения и характеризуется отсутствием кишечных нервов в отделах толстой кишки [Amiel et al.].
После хирургической коррекции у многих пациентов развивается БГ-ассоциированный энтероколит (HAEC), состояние, характеризующееся воспалением кишечника, приводящим к вздутию живота, тяжелой диарее, лихорадке и сепсису [Demehri et al.].
Основные факторы, ведущие к HAEC, остаются плохо изученными и, вероятно, связаны с дефектом эпителиального барьера, включая снижение продукции муцина и недостаточную транслокацию иммуноглобулина.
Создание эпителиального барьера зависит от эпителиального распознавания микробных продуктов рецепторами врожденного иммунитета, такими как толл-подобные рецепторы (TLR) [Peterson et al.].
TLR-зависимое эпителиальное распознавание микрофлоры также координирует иммунный ответ от безвредных комменсальных бактерий к патогенным захватчикам.
Эпителиальные сигналы влияют как на врожденные, так и на адаптивные функции эффекторных клеток.
В гомеостатических условиях комменсальные бактерии индуцируют противовоспалительные цитокины в эпителиальных клетках, которые запускают толерогенный фенотип в антигенпрезентирующих клетках слизистых оболочек (APC), что приводит к образованию комменсально-специфических регуляторных Т-клеток (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Во время инфекции распознавание патогенных организмов эпителиальными клетками приводит к секреции воспалительных цитокинов, тем самым индуцируя воспалительный фенотип APC, который способствует образованию эффекторных Т-клеток (Th1, Th17).
Энтеральная нервная система расположена непосредственно под эпителием и контролирует функцию эпителиальных клеток.
Абляция клеток кишечной глии, одного из двух типов клеток ЭНС, у мышей связана с воспалением и энтероколитом [Cornet et al.].
В исследовании, проведенном в 2011 году, Фламан и его коллеги продемонстрировали, что клетки кишечной глии защищают от инвазии шигеллы flexneri, предотвращая повреждения эпителиального барьера, опосредованные нейротрофическим фактором S-нитрозоглутатиона (GSNO), полученным из клеток глии [Flamant et al.].
Мы предполагаем, что отсутствие энтеральной нервной системы у пациентов с БХ модулирует микробное распознавание эпителиальных клеток и, таким образом, фенотип основных АПК слизистой оболочки и эффекторных Т-клеток; это может быть связано с проявлением HAEC.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
103
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Heidelberg, Германия, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
-
-
-
Bellinzona, Швейцария, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Швейцария, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Швейцария, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Швейцария, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Швейцария, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Швейцария, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Швейцария, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 3 года до 14 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
пациенты в возрасте от 0 до 18 лет, перенесшие резекцию кишечника
Описание
Критерии включения:
Информированное согласие
Критерий исключения:
Нет подписанного информированного согласия Нет крови от пациентов со слабым общим самочувствием
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
Больные болезнью Гиршпрунга
Дети с диагнозом болезнь Гиршпрунга или ассоциированный с болезнью Гиршпрунга энтероколит
|
|
контролировать пациентов
Дети с диагнозом и лечением различных заболеваний кишечника
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фенотипический анализ популяций иммунных и нервных клеток
Временное ограничение: 5 лет
|
Определение частот и подтипов клеток с использованием сортировки клеток с активацией флуоресценции (FACS) и программного обеспечения FlowJo
|
5 лет
|
|
Профиль экспрессии
Временное ограничение: 5 лет
|
Профиль экспрессии РНК всей ткани толстой кишки и популяций отдельных клеток
|
5 лет
|
|
Гистологический анализ
Временное ограничение: 5 лет
|
Микроскопический анализ ткани толстой кишки с использованием иммунофлуоресценции и иммуногистохимии
|
5 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Секвенирование микробной метагеномики
Временное ограничение: 5 лет
|
16S/18S/ИТС Ампликон
|
5 лет
|
|
Выявление генетического дефекта
Временное ограничение: 5 лет
|
Целевое секвенирование по Сэнгеру известных генов, связанных с болезнью Гиршпрунга
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
28 февраля 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
28 февраля 2022 г.
Завершение исследования (Действительный)
28 февраля 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
24 июля 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
31 июля 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
6 августа 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
4 ноября 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 ноября 2022 г.
Последняя проверка
1 ноября 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- EKNZ 2015-049
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .