Neuro-imunitní interakce ve střevě (NIG)
3. listopadu 2022 aktualizováno: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Enterický nervový systém jako modulátor slizničních imunitních buněk
Hirschsprungova choroba (HD) je diagnostikována krátce po narození a je charakterizována přítomností megakolonu.
HD vzniká, když se gangliové buňky enterického nervového systému (ENS) ve stěně tlustého střeva nevyvinou před narozením.
To má za následek nedostatek gastrointestinální motility a vede k obstrukci stolice.
Je známo, že ablace střevních nervů je spojena se střevní infekcí a zánětem.
Opravdu nejzávažnější komplikací u HD je Hirschsprungova asociovaná enterokolitida (HAEC), charakterizovaná explozivním průjmem, abdominální distenzí, horečkou a hrozícím septickým šokem.
Přemnožení bakterií a změny v populacích imunitních buněk tlustého střeva během HAEC naznačují možný defekt slizniční imunitní homeostázy.
Za podmínek ustáleného stavu musí být slizniční imunitní systém přísně kontrolován, aby se předešlo škodlivým reakcím proti komenzální flóře a potravinovým antigenům a zároveň umožnily ochranné imunitní reakce proti napadajícím patogenům.
Tato rovnováha mezi tolerancí a obranou je ovlivněna slizničním mikroprostředím, které zase určuje fenotyp a stabilitu populací slizničních imunitních buněk.
Cílem tohoto projektu je pochopit, zda enterický nervový systém hraje roli v regulaci slizniční imunity a jak by to mohlo přispět k rozvoji HAEC.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Detailní popis
Hirschsprungova choroba (HD) je diagnostikována krátce po narození a je charakterizována absencí střevních nervů v částech tlustého střeva [Amiel et al.].
Po chirurgické korekci se u mnoha pacientů rozvine enterokolitida spojená s HD (HAEC), stav vyznačující se střevním zánětem vedoucím k abdominální distenzi, těžkým průjmům, horečce a sepsi [Demehri et al.].
Základní faktory vedoucí k HAEC zůstávají nedostatečně pochopeny a pravděpodobně zahrnují defekt epiteliální bariéry, včetně snížené produkce mucinu a nedostatečné translokace imunoglobulinu.
Vytvoření epiteliální bariéry je závislé na epiteliálním rozpoznání mikrobiálních produktů vrozenými imunitními receptory, jako jsou toll-like receptory (TLR) [Peterson et al.].
TLR-dependentní epiteliální rozpoznání mikroflóry také koordinuje imunitní odpověď směrem od neškodných komenzálních bakterií a směrem k patogenním vetřelcům.
Vrozené i adaptivní funkce efektorových buněk jsou ovlivněny signály odvozenými z epitelu.
Za homeostatických podmínek komenzální bakterie indukují protizánětlivé cytokiny v epiteliálních buňkách, které spouštějí tolerogenní fenotyp v buňkách prezentujících antigen sliznice (APC), což vede ke generování komenzálně specifických regulačních T buněk (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Během infekce vede rozpoznání patogenních organismů epiteliálními buňkami k sekreci zánětlivých cytokinů, čímž se indukuje zánětlivý fenotyp APC, který podporuje tvorbu T efektorových buněk (Th1, Th17).
Enterický nervový systém se nachází přímo pod epitelem a řídí funkci epiteliálních buněk.
Ablace střevních gliových buněk, jednoho ze dvou buněčných typů ENS, u myší je spojena se zánětem a enterokolitidou [Cornet et al.].
Ve studii z roku 2011 Flamant a spolupracovníci prokázali, že střevní gliové buňky chrání před invazí shigella flexneri prevencí lézí v epiteliální bariéře zprostředkovaných neurotrofním faktorem S-nitrosoglutathionem (GSNO) odvozeným z gliových buněk [Flamant et al.].
Předpokládáme, že nedostatek střevního nervového systému u HD pacientů moduluje mikrobiální rozpoznávání epiteliálních buněk a tím i fenotyp základních slizničních APC a efektorových T buněk; to může být spojeno s projevem HAEC.
Typ studie
Pozorovací
Zápis (Aktuální)
103
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Heidelberg, Německo, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
-
-
-
Bellinzona, Švýcarsko, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Švýcarsko, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Švýcarsko, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Švýcarsko, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Švýcarsko, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Švýcarsko, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Švýcarsko, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
3 roky až 14 let (Dítě, Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Metoda odběru vzorků
Vzorek nepravděpodobnosti
Studijní populace
pacienti mezi 0 a 18 lety podstupující resekci střeva
Popis
Kritéria pro zařazení:
Informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
Bez podepsaného informovaného souhlasu Žádná krev od pacientů se slabým celkovým zdravotním stavem
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Kohorta
- Časové perspektivy: Budoucí
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Pacienti s Hirschsprungovou chorobou
Děti s diagnózou Hirschsprungova choroba nebo enterokolitida spojená s Hirschsprungovou chorobou
|
|
kontrolovat pacienty
Děti diagnostikované a léčené pro různá onemocnění střev
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fenotypová analýza populací imunitních a nervových buněk
Časové okno: 5 let
|
Určení buněčných frekvencí a podtypů pomocí fluorescenčně aktivovaného třídění buněk (FACS) a softwaru FlowJo
|
5 let
|
|
Výrazový profil
Časové okno: 5 let
|
Profil exprese RNA celé tkáně tlustého střeva a populací jednotlivých buněk
|
5 let
|
|
Histologická analýza
Časové okno: 5 let
|
Mikroskopická analýza tkáně tlustého střeva pomocí imunofluorescence a imunohistochemie
|
5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Mikrobiální metagenomické sekvenování
Časové okno: 5 let
|
16S/18S/ITS Amplikon
|
5 let
|
|
Identifikace genetické vady
Časové okno: 5 let
|
Cílené Sangerovo sekvenování známých genů spojených s Hirschsprungovou chorobou
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
28. února 2015
Primární dokončení (Aktuální)
28. února 2022
Dokončení studie (Aktuální)
28. února 2022
Termíny zápisu do studia
První předloženo
24. července 2018
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
31. července 2018
První zveřejněno (Aktuální)
6. srpna 2018
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
4. listopadu 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
3. listopadu 2022
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- EKNZ 2015-049
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ne
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .