Neuro-immuuninteracties in de darm (NIG)
3 november 2022 bijgewerkt door: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Het enterische zenuwstelsel als modulator van mucosale immuuncellen
De ziekte van Hirschsprung (HD) wordt kort na de geboorte gediagnosticeerd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van megacolon.
De ZvH wordt veroorzaakt wanneer ganglioncellen van het enterisch zenuwstelsel (ENS) in de wand van de dikke darm zich niet ontwikkelen voor de geboorte.
Dit resulteert in een gebrek aan gastro-intestinale motiliteit en leidt tot ontlastingsobstructie.
Het is bekend dat ablatie van enterische zenuwen wordt geassocieerd met darminfectie en ontsteking.
De ernstigste complicatie bij de ZvH is inderdaad de met Hirschsprung geassocieerde enterocolitis (HAEC), gekenmerkt door explosieve diarree, opgezette buik, koorts en dreigende septische shock.
Overgroei van bacteriën en veranderingen in de mucosale immuuncelpopulaties van het colon tijdens HAEC suggereren een mogelijk defect in de homeostase van het mucosale immuunsysteem.
Onder stabiele omstandigheden moet het mucosale immuunsysteem streng worden gecontroleerd om schadelijke reacties tegen commensale flora en voedselantigenen te voorkomen, terwijl beschermende immuunresponsen tegen binnendringende pathogenen mogelijk zijn.
Dit evenwicht tussen tolerantie en afweer wordt beïnvloed door de mucosale micro-omgeving, die op zijn beurt het fenotype en de stabiliteit van mucosale immuuncelpopulaties bepaalt.
Het doel van dit project is om te begrijpen of het enterische zenuwstelsel een rol speelt bij het reguleren van mucosale immuniteit en hoe dit zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van HAEC.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van Hirschsprung (HD) wordt kort na de geboorte gediagnosticeerd en wordt gekenmerkt door de afwezigheid van enterische zenuwen in delen van de dikke darm [Amiel et al.].
Na chirurgische correctie ontwikkelen veel patiënten ZvH-geassocieerde enterocolitis (HAEC), een aandoening die zich onderscheidt door darmontsteking die leidt tot opgezette buik, ernstige diarree, koorts en sepsis [Demehri et al.].
De onderliggende factoren die tot HAEC leiden, blijven slecht begrepen en hebben waarschijnlijk betrekking op een defect in de epitheliale barrière, waaronder verminderde mucineproductie en onvoldoende immunoglobulinetranslocatie.
De vorming van de epitheliale barrière is afhankelijk van epitheliale herkenning van microbiële producten door aangeboren immuunreceptoren, zoals toll-like receptoren (TLR's) [Peterson et al.].
TLR-afhankelijke epitheliale herkenning van microflora coördineert ook de immuunrespons weg van onschadelijke commensale bacteriën en naar pathogene indringers.
Zowel aangeboren als adaptieve effectorcelfuncties worden beïnvloed door van epitheel afkomstige signalen.
Onder homeostatische omstandigheden induceren commensale bacteriën ontstekingsremmende cytokines in epitheelcellen die een tolerogeen fenotype triggeren in mucosale antigeenpresenterende cellen (APC) resulterend in het genereren van commensaal-specifieke regulerende T-cellen (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Tijdens infectie leidt herkenning van pathogene organismen door epitheelcellen tot uitscheiding van inflammatoire cytokines, waardoor een inflammatoir APC-fenotype wordt geïnduceerd dat de vorming van T-effectorcellen (Th1, Th17) bevordert.
Het enterische zenuwstelsel bevindt zich direct onder het epitheel en regelt de epitheelcelfunctie.
Ablatie van enterische gliacellen, een van de twee celtypen van het ENS, wordt bij muizen in verband gebracht met ontsteking en enterocolitis [Cornet et al.].
In een studie uit 2011 tonen Flamant en medewerkers aan dat enterische gliacellen beschermen tegen een invasie van shigella flexneri door laesies in de epitheliale barrière te voorkomen die worden gemedieerd door de van gliacellen afgeleide neurotrofe factor S-nitrosoglutathion (GSNO) [Flamant et al.].
Onze hypothese is dat het ontbreken van een enterisch zenuwstelsel bij ZvH-patiënten de microbiële herkenning van epitheelcellen moduleert en daarmee het fenotype van onderliggende mucosale APC's en effector T-cellen; dit kan verband houden met de manifestatie van HAEC.
Studietype
Observationeel
Inschrijving (Werkelijk)
103
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Heidelberg, Duitsland, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
-
-
-
Bellinzona, Zwitserland, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Zwitserland, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Zwitserland, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Zwitserland, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Zwitserland, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Zwitserland, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Zwitserland, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
3 jaar tot 14 jaar (Kind, Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Bemonsteringsmethode
Niet-waarschijnlijkheidssteekproef
Studie Bevolking
patiënten tussen 0 en 18 jaar die een darmresectie ondergaan
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
Geen ondertekende geïnformeerde toestemming Geen bloed van patiënten met een zwakke algemene gezondheidstoestand
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Cohort
- Tijdsperspectieven: Prospectief
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Patiënten met de ziekte van Hirschsprung
Kinderen gediagnosticeerd met de ziekte van Hirschsprung of met de ziekte van Hirschsprung geassocieerde enterocolitis
|
|
patiënten controleren
Kinderen gediagnosticeerd en behandeld voor diverse darmziekten
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fenotypische analyse van immuun- en zenuwcelpopulaties
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Bepaling van celfrequenties en subtypes met behulp van fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS) en FlowJo-software
|
5 jaar
|
|
Expressie profiel
Tijdsspanne: 5 jaar
|
RNA-expressieprofiel van heel colonweefsel en eencellige populaties
|
5 jaar
|
|
Histologische analyse
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Microscopische analyse van colonweefsel met behulp van immunofluorescentie en immunohistochemie
|
5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Microbiële metagenomica-sequencing
Tijdsspanne: 5 jaar
|
16S/18S/ITS Amplicon
|
5 jaar
|
|
Genetisch defect identificeren
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Gerichte Sanger-sequencing van bekende met de ziekte van Hirschsprung geassocieerde genen
|
5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
28 februari 2015
Primaire voltooiing (Werkelijk)
28 februari 2022
Studie voltooiing (Werkelijk)
28 februari 2022
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
24 juli 2018
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
31 juli 2018
Eerst geplaatst (Werkelijk)
6 augustus 2018
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
4 november 2022
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
3 november 2022
Laatst geverifieerd
1 november 2022
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- EKNZ 2015-049
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Nee
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .