Nevro-immune interaksjoner i tarmen (NIG)

Hirschsprungs sykdom (HD) diagnostiseres kort tid etter fødselen og er karakterisert ved fravær av enteriske nerver i deler av tykktarmen [Amiel et al.]. Etter kirurgisk korreksjon utvikler mange pasienter HD-assosiert enterokolitt (HAEC), en tilstand som kjennetegnes ved tarmbetennelse som resulterer i abdominal distensjon, alvorlig diaré, feber og sepsis [Demehri et al.]. De underliggende faktorene som fører til HAEC forblir dårlig forstått og involverer sannsynligvis en defekt i epitelbarrieren, inkludert redusert mucinproduksjon og utilstrekkelig immunglobulintranslokasjon. Etableringen av epitelbarrieren er avhengig av epitelial gjenkjennelse av mikrobielle produkter av medfødte immunreseptorer, som tolllignende reseptorer (TLR) [Peterson et al.]. TLR-avhengig epitelgjenkjenning av mikroflora koordinerer også immunresponsen bort fra harmløse kommensale bakterier og mot patogene inntrengere. Både medfødte og adaptive effektorcellefunksjoner påvirkes av epitelavledede signaler. Under homeostatiske forhold induserer kommensale bakterier antiinflammatoriske cytokiner i epitelceller som utløser en tolerogen fenotype i slimhinneantigenpresenterende celler (APC) som resulterer i generering av kommensalspesifikke regulatoriske T-celler (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.]. Under infeksjon fører gjenkjennelse av patogene organismer av epitelceller til utskillelse av inflammatoriske cytokiner og induserer derved en inflammatorisk APC-fenotype som fremmer generering av T-effektorceller (Th1, Th17). Det enteriske nervesystemet er direkte plassert under epitelet og kontrollerer epitelcellefunksjonen. Ablasjon av enteriske gliaceller, en av de to celletypene av ENS, hos mus er assosiert med betennelse og enterokolitt [Cornet et al.]. I en studie fra 2011 demonstrerer Flamant og medarbeidere at enteriske gliaceller beskytter mot en shigella flexneri-invasjon ved å forhindre lesjoner i epitelbarrieren mediert av gliacelleavledet nevrotrofisk faktor S-nitrosoglutation (GSNO) [Flamant et al.]. Vi antar at mangelen på et enterisk nervesystem hos HS-pasienter modulerer den mikrobielle gjenkjennelsen av epitelceller og dermed fenotypen til underliggende slimhinne-APCer og effektor-T-celler; dette kan være assosiert med manifestasjonen av HAEC.