Neuro-Immun-Interaktionen im Darm (NIG)

Die Hirschsprung-Krankheit (HD) wird kurz nach der Geburt diagnostiziert und ist durch das Fehlen enterischer Nerven in Teilen des Dickdarms gekennzeichnet [Amiel et al.]. Nach der chirurgischen Korrektur entwickeln viele Patienten eine Huntington-assoziierte Enterokolitis (HAEC), eine Erkrankung, die durch eine Darmentzündung gekennzeichnet ist, die zu einem aufgeblähten Bauch, schwerem Durchfall, Fieber und Sepsis führt [Demehri et al.]. Die zugrunde liegenden Faktoren, die zu HAEC führen, sind nach wie vor kaum bekannt und beinhalten wahrscheinlich einen Defekt in der Epithelbarriere, einschließlich einer verringerten Muzinproduktion und einer unzureichenden Immunglobulin-Translokation. Die Etablierung der epithelialen Barriere ist abhängig von der epithelialen Erkennung mikrobieller Produkte durch angeborene Immunrezeptoren wie Toll-like-Rezeptoren (TLRs) [Peterson et al.]. Die TLR-abhängige epitheliale Erkennung der Mikroflora koordiniert auch die Immunantwort weg von harmlosen kommensalen Bakterien und hin zu pathogenen Eindringlingen. Sowohl angeborene als auch adaptive Effektorzellfunktionen werden durch epitheliale Signale beeinflusst. Unter homöostatischen Bedingungen induzieren kommensale Bakterien entzündungshemmende Zytokine in Epithelzellen, die einen tolerogenen Phänotyp in Schleimhaut-Antigen-präsentierenden Zellen (APC) auslösen, was zur Bildung kommensalspezifischer regulatorischer T-Zellen (Tregs) führt [Curotto de Lafaille et al.]. Während der Infektion führt die Erkennung pathogener Organismen durch Epithelzellen zur Sekretion von entzündlichen Zytokinen, wodurch ein entzündlicher APC-Phänotyp induziert wird, der die Erzeugung von T-Effektorzellen (Th1, Th17) fördert. Das enterische Nervensystem befindet sich direkt unterhalb des Epithels und steuert die Funktion der Epithelzellen. Die Ablation von enterischen Gliazellen, einem der beiden Zelltypen der ENS, bei Mäusen ist mit Entzündungen und Enterokolitis assoziiert [Cornet et al.]. In einer Studie aus dem Jahr 2011 zeigen Flamant und Mitarbeiter, dass enterische Gliazellen vor einer Shigella flexneri-Invasion schützen, indem sie Läsionen in der Epithelbarriere verhindern, die durch den von Gliazellen stammenden neurotrophen Faktor S-Nitrosoglutathion (GSNO) vermittelt werden [Flamant et al.]. Wir stellen die Hypothese auf, dass das Fehlen eines enterischen Nervensystems bei Huntington-Patienten die mikrobielle Erkennung von Epithelzellen und dadurch den Phänotyp der zugrunde liegenden mukosalen APCs und Effektor-T-Zellen moduliert; dies könnte mit der Manifestation von HAEC in Zusammenhang stehen.