Interakcje neuro-immunologiczne w jelitach (NIG)
3 listopada 2022 zaktualizowane przez: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Jelitowy układ nerwowy jako modulator komórek odpornościowych błony śluzowej
Choroba Hirschsprunga (HD) jest diagnozowana wkrótce po urodzeniu i charakteryzuje się obecnością megacolon.
HD powstaje, gdy komórki zwojowe jelitowego układu nerwowego (ENS) w ścianie jelita grubego nie rozwijają się przed urodzeniem.
Powoduje to brak motoryki przewodu pokarmowego i prowadzi do niedrożności stolca.
Wiadomo, że ablacja nerwów jelitowych jest związana z infekcją i stanem zapalnym jelit.
Rzeczywiście, najpoważniejszym powikłaniem HD jest zapalenie jelit związane z chorobą Hirschsprunga (HAEC), charakteryzujące się wybuchową biegunką, wzdęciem brzucha, gorączką i zbliżającym się wstrząsem septycznym.
Przerost bakterii i zmiany w populacjach komórek odpornościowych błony śluzowej okrężnicy podczas HAEC sugerują możliwy defekt homeostazy immunologicznej błony śluzowej.
W warunkach stanu ustalonego układ odpornościowy błony śluzowej musi być ściśle kontrolowany, aby uniknąć szkodliwych reakcji przeciwko florze komensalnej i antygenom pokarmowym, jednocześnie umożliwiając ochronne odpowiedzi immunologiczne przed inwazyjnymi patogenami.
Na tę równowagę między tolerancją a obroną wpływa mikrośrodowisko błony śluzowej, które z kolei określa fenotyp i stabilność populacji komórek odpornościowych błony śluzowej.
Celem tego projektu jest zrozumienie, czy jelitowy układ nerwowy odgrywa rolę w regulowaniu odporności błony śluzowej i jak może się to przyczynić do rozwoju HAEC.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Szczegółowy opis
Choroba Hirschsprunga (HD) jest rozpoznawana wkrótce po urodzeniu i charakteryzuje się brakiem nerwów jelitowych w częściach jelita grubego [Amiel i wsp.].
Po korekcji chirurgicznej u wielu pacjentów rozwija się zapalenie jelit związane z HD (HAEC), stan charakteryzujący się zapaleniem jelit, powodującym wzdęcie brzucha, ciężką biegunkę, gorączkę i posocznicę [Demehri i wsp.].
Czynniki leżące u podstaw HAEC pozostają słabo poznane i prawdopodobnie obejmują defekt bariery nabłonkowej, w tym zmniejszoną produkcję mucyny i niewystarczającą translokację immunoglobulin.
Ustanowienie bariery nabłonkowej zależy od nabłonkowego rozpoznawania produktów drobnoustrojów przez wrodzone receptory odpornościowe, takie jak receptory toll-podobne (TLR) [Peterson i wsp.].
Zależne od TLR nabłonkowe rozpoznawanie mikroflory koordynuje również odpowiedź immunologiczną z dala od nieszkodliwych bakterii komensalnych i w kierunku patogennych najeźdźców.
Sygnały pochodzące z nabłonka wpływają zarówno na wrodzone, jak i adaptacyjne funkcje komórek efektorowych.
W warunkach homeostatycznych bakterie komensalne indukują cytokiny przeciwzapalne w komórkach nabłonka, które wyzwalają fenotyp tolerogenny w śluzówkowych komórkach prezentujących antygen (APC), co prowadzi do wytworzenia swoistych dla komensalnych regulatorowych komórek T (Treg) [Curotto de Lafaille i wsp.].
Podczas infekcji rozpoznawanie organizmów chorobotwórczych przez komórki nabłonkowe prowadzi do wydzielania cytokin zapalnych, indukując w ten sposób zapalny fenotyp APC, który promuje wytwarzanie komórek efektorowych T (Th1, Th17).
Jelitowy układ nerwowy znajduje się bezpośrednio pod nabłonkiem i kontroluje funkcję komórek nabłonkowych.
Ablacja komórek gleju jelitowego, jednego z dwóch typów komórek ENS, u myszy jest związana z zapaleniem i zapaleniem jelit [Cornet i in.].
W badaniu z 2011 roku Flamant i współpracownicy wykazali, że komórki glejowe jelit chronią przed inwazją Shigella flexneri, zapobiegając uszkodzeniom w barierze nabłonkowej, w których pośredniczy czynnik neurotroficzny S-nitrosoglutation (GSNO) pochodzenia komórek glejowych [Flamant i wsp.].
Stawiamy hipotezę, że brak jelitowego układu nerwowego u pacjentów z HD moduluje rozpoznawanie przez drobnoustroje komórek nabłonkowych, a tym samym fenotyp leżących u podłoża APC błony śluzowej i efektorowych komórek T; może to być związane z manifestacją HAEC.
Typ studiów
Obserwacyjny
Zapisy (Rzeczywisty)
103
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Heidelberg, Niemcy, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
-
-
-
Bellinzona, Szwajcaria, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Szwajcaria, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Szwajcaria, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Szwajcaria, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Szwajcaria, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Szwajcaria, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Szwajcaria, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
3 lata do 14 lat (Dziecko, Dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Metoda próbkowania
Próbka bez prawdopodobieństwa
Badana populacja
pacjentów w wieku od 0 do 18 lat poddawanych resekcji jelita
Opis
Kryteria przyjęcia:
Świadoma zgoda
Kryteria wyłączenia:
Brak podpisanej świadomej zgody Brak krwi od pacjentów o słabym ogólnym stanie zdrowia
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kohorta
- Perspektywy czasowe: Spodziewany
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Pacjenci z chorobą Hirschsprunga
Dzieci ze zdiagnozowaną chorobą Hirschsprunga lub zapaleniem jelit związanym z chorobą Hirschsprunga
|
|
kontrolować pacjentów
Dzieci zdiagnozowane i leczone z powodu różnych chorób jelit
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Analiza fenotypowa populacji komórek odpornościowych i nerwowych
Ramy czasowe: 5 lat
|
Określanie częstotliwości i podtypów komórek za pomocą sortowania komórek aktywowanych fluorescencją (FACS) i oprogramowania FlowJo
|
5 lat
|
|
Profil ekspresji
Ramy czasowe: 5 lat
|
Profil ekspresji RNA całej tkanki okrężnicy i populacji pojedynczych komórek
|
5 lat
|
|
Analiza histologiczna
Ramy czasowe: 5 lat
|
Mikroskopowa analiza tkanki okrężnicy za pomocą immunofluorescencji i immunohistochemii
|
5 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Sekwencjonowanie metagenomiki drobnoustrojów
Ramy czasowe: 5 lat
|
Amplikon 16S/18S/ITS
|
5 lat
|
|
Rozpoznanie wady genetycznej
Ramy czasowe: 5 lat
|
Ukierunkowane sekwencjonowanie Sangera znanych genów związanych z chorobą Hirschsprunga
|
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
28 lutego 2015
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
28 lutego 2022
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
28 lutego 2022
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
24 lipca 2018
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
31 lipca 2018
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
6 sierpnia 2018
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
4 listopada 2022
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
3 listopada 2022
Ostatnia weryfikacja
1 listopada 2022
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- EKNZ 2015-049
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Nie
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .