Neuro-immuunivuorovaikutukset suolistossa (NIG)
torstai 3. marraskuuta 2022 päivittänyt: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Suolistohermosto limakalvojen immuunisolujen modulaattorina
Hirschsprungin tauti (HD) diagnosoidaan pian syntymän jälkeen, ja sille on ominaista megakoolonin esiintyminen.
HD johtuu siitä, että suolistohermoston (ENS) gangliosolut paksusuolen seinämässä eivät kehity ennen syntymää.
Tämä johtaa maha-suolikanavan motiliteettien puutteeseen ja johtaa ulosteiden tukkeutumiseen.
Tiedetään, että suolistohermojen ablaatio liittyy suolistoinfektioon ja tulehdukseen.
Itse asiassa HD:n vakavin komplikaatio on Hirschsprungin aiheuttama enterokoliitti (HAEC), jolle on ominaista räjähdysmäinen ripuli, vatsan turvotus, kuume ja uhkaava septinen sokki.
Bakteerien liikakasvu ja muutokset paksusuolen limakalvon immuunisolupopulaatioissa HAEC:n aikana viittaavat mahdolliseen vikaan limakalvon immuunihomeostaasissa.
Vakaan tilan olosuhteissa limakalvon immuunijärjestelmää on valvottava tiukasti, jotta vältetään haitalliset reaktiot kommensaalista kasvistoa ja ruoka-antigeenejä vastaan ja samalla mahdollistetaan suojaavat immuunivasteet tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan.
Tähän tasapainoon toleranssin ja puolustuskyvyn välillä vaikuttaa limakalvon mikroympäristö, joka puolestaan määrää limakalvojen immuunisolupopulaatioiden fenotyypin ja stabiilisuuden.
Tämän projektin tavoitteena on ymmärtää, onko suolistohermostolla roolia limakalvon immuniteetin säätelyssä ja miten tämä voisi edistää HAEC:n kehittymistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Yksityiskohtainen kuvaus
Hirschsprungin tauti (HD) diagnosoidaan pian syntymän jälkeen, ja sille on tunnusomaista suolistohermojen puuttuminen paksusuolen osissa [Amiel et ai.].
Leikkauksen jälkeen monille potilaille kehittyy HD:hen liittyvä enterokoliitti (HAEC), tila, jolle on tunnusomaista suolistotulehdus, joka johtaa vatsan turvotukseen, vaikeaan ripuliin, kuumeeseen ja sepsikseen [Demehri et ai.].
Taustalla olevat tekijät, jotka johtavat HAEC:iin, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä, ja niihin liittyy todennäköisesti epiteelin este, mukaan lukien vähentynyt musiinin tuotanto ja riittämätön immunoglobuliinin translokaatio.
Epiteelisuojan muodostuminen riippuu mikrobituotteiden epiteelin tunnistamisesta synnynnäisten immuunireseptorien, kuten toll-like reseptorien (TLR:iden) toimesta [Peterson et ai.].
TLR-riippuvainen mikroflooran epiteelin tunnistus koordinoi myös immuunivastetta pois vaarattomista kommensaalisista bakteereista ja kohti patogeenisiä hyökkääjiä.
Sekä synnynnäisiin että adaptiivisiin efektorisolutoimintoihin vaikuttavat epiteelistä peräisin olevat signaalit.
Homeostaattisissa olosuhteissa kommensaalibakteerit indusoivat epiteelisoluissa anti-inflammatorisia sytokiinejä, jotka laukaisevat tolerogeenisen fenotyypin limakalvoantigeenia esittelevissä soluissa (APC), mikä johtaa kommensaalispesifisten säätely-T-solujen (Tregs) syntymiseen [Curotto de Lafaille et ai.].
Infektion aikana patogeenisten organismien tunnistaminen epiteelisolujen toimesta johtaa tulehduksellisten sytokiinien erittymiseen ja siten indusoi tulehduksellisen APC-fenotyypin, joka edistää T-efektorisolujen (Th1, Th17) muodostumista.
Suolistohermosto sijaitsee suoraan epiteelin alla ja säätelee epiteelisolujen toimintaa.
Enteeristen gliasolujen, yhden ENS:n kahdesta solutyypistä, ablaatio hiirillä liittyy tulehdukseen ja enterokoliittiin [Cornet et ai.].
Vuonna 2011 tehdyssä tutkimuksessa Flamant ja työtoverit osoittavat, että enteriset gliasolut suojaavat shigella flexneri -invaasiolta estämällä gliasoluista peräisin olevan neurotrofisen tekijän S-nitrosoglutationin (GSNO) välittämiä vaurioita [Flamant et al.].
Oletamme, että suolistohermoston puute HD-potilailla moduloi epiteelisolujen mikrobien tunnistamista ja siten taustalla olevien limakalvojen APC:iden ja efektori-T-solujen fenotyyppiä; tämä saattaa liittyä HAEC:n ilmenemiseen.
Opintotyyppi
Havainnollistava
Ilmoittautuminen (Todellinen)
103
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Heidelberg, Saksa, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
-
-
-
-
-
Bellinzona, Sveitsi, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Sveitsi, 3010
- Inselspital Universität Bern
-
Geneva, Sveitsi, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
-
Lausanne, Sveitsi, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
-
Luzern, Sveitsi, 6000
- Luzerner Kantonsspital
-
Saint Gallen, Sveitsi, 9000
- Kinderspital St. Gallen
-
Zürich, Sveitsi, 8032
- Kinderspital Zürich
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
3 vuotta - 14 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Näytteenottomenetelmä
Ei-todennäköisyysnäyte
Tutkimusväestö
0–18-vuotiaat potilaat, joille tehdään suolen resektio
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
Ei allekirjoitettua tietoista suostumusta Ei verta potilailta, joiden yleinen terveydentila on heikko
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Hirschsprungin tautia sairastavat potilaat
Lapset, joilla on diagnosoitu Hirschsprungin tauti tai Hirschsprungin tautiin liittyvä enterokoliitti
|
|
kontrollipotilaita
Lapset, joilla on diagnosoitu ja hoidettu erilaisia suolistosairauksia
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuuni- ja hermosolupopulaatioiden fenotyyppianalyysi
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Solujen taajuuksien ja alatyyppien määrittäminen fluoresenssiaktivoidulla solulajittelulla (FACS) ja FlowJo-ohjelmistolla
|
5 vuotta
|
|
Ilmaisuprofiili
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Koko paksusuolen kudoksen ja yksittäisten solupopulaatioiden RNA-ekspressioprofiili
|
5 vuotta
|
|
Histologinen analyysi
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Paksusuolen kudoksen mikroskooppinen analyysi immunofluoresenssilla ja immunohistokemialla
|
5 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mikrobien metagenominen sekvensointi
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
16S/18S/ITS-amplikon
|
5 vuotta
|
|
Geneettisen vian tunnistaminen
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Tunnettujen Hirschsprungin tautiin liittyvien geenien kohdennettu Sanger-sekvensointi
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Lauantai 28. helmikuuta 2015
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 28. helmikuuta 2022
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 28. helmikuuta 2022
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 24. heinäkuuta 2018
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 31. heinäkuuta 2018
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 6. elokuuta 2018
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 4. marraskuuta 2022
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 3. marraskuuta 2022
Viimeksi vahvistettu
Tiistai 1. marraskuuta 2022
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EKNZ 2015-049
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Ei
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .