Interazioni neuro-immuni nell'intestino (NIG)
3 novembre 2022 aggiornato da: Simone Keck, University Children's Hospital Basel
Il sistema nervoso enterico come modulatore delle cellule immunitarie della mucosa
La malattia di Hirschsprung (HD) viene diagnosticata poco dopo la nascita ed è caratterizzata dalla presenza del megacolon.
La MH è causata quando le cellule gangliari del sistema nervoso enterico (ENS) nella parete dell'intestino crasso non si sviluppano prima della nascita.
Ciò si traduce in una mancanza di motilità gastrointestinale e porta all'ostruzione delle feci.
È noto che l'ablazione dei nervi enterici è associata a infezione e infiammazione intestinale.
Infatti la complicanza più grave nella MH è l'enterocolite associata di Hirschsprung (HAEC), caratterizzata da diarrea esplosiva, distensione addominale, febbre e imminente shock settico.
La crescita eccessiva dei batteri e i cambiamenti nelle popolazioni di cellule immunitarie della mucosa del colon durante l'HAEC suggeriscono un possibile difetto nell'omeostasi immunitaria della mucosa.
In condizioni di stato stazionario, il sistema immunitario della mucosa deve essere strettamente controllato per evitare reazioni dannose contro la flora commensale e gli antigeni alimentari, consentendo al contempo risposte immunitarie protettive contro i patogeni invasori.
Questo equilibrio tra tolleranza e difesa è influenzato dal microambiente della mucosa, che a sua volta determina il fenotipo e la stabilità delle popolazioni di cellule immunitarie della mucosa.
L'obiettivo di questo progetto è capire se il sistema nervoso enterico gioca un ruolo nella regolazione dell'immunità della mucosa e come questo possa contribuire allo sviluppo di HAEC.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Descrizione dettagliata
La malattia di Hirschsprung (HD) viene diagnosticata poco dopo la nascita ed è caratterizzata dall'assenza di nervi enterici in alcune parti del colon [Amiel et al.].
Dopo la correzione chirurgica, molti pazienti sviluppano enterocolite associata alla MH (HAEC), una condizione caratterizzata da infiammazione intestinale con conseguente distensione addominale, diarrea grave, febbre e sepsi [Demehri et al.].
I fattori sottostanti che portano all'HAEC rimangono poco conosciuti e probabilmente comportano un difetto nella barriera epiteliale, tra cui una ridotta produzione di mucina e un'insufficiente traslocazione delle immunoglobuline.
La creazione della barriera epiteliale dipende dal riconoscimento epiteliale dei prodotti microbici da parte dei recettori immunitari innati, come i recettori toll-like (TLR) [Peterson et al.].
Il riconoscimento epiteliale TLR-dipendente della microflora coordina anche la risposta immunitaria lontano da batteri commensali innocui e verso invasori patogeni.
Sia le funzioni delle cellule effettrici innate che quelle adattative sono influenzate da segnali derivati dall'epitelio.
In condizioni omeostatiche, i batteri commensali inducono citochine antinfiammatorie nelle cellule epiteliali che attivano un fenotipo tolerogenico nelle cellule presentanti l'antigene della mucosa (APC) con conseguente generazione di cellule T regolatorie commensali specifiche (Tregs) [Curotto de Lafaille et al.].
Durante l'infezione, il riconoscimento di organismi patogeni da parte delle cellule epiteliali porta alla secrezione di citochine infiammatorie inducendo così un fenotipo APC infiammatorio che promuove la generazione di cellule T effettrici (Th1, Th17).
Il sistema nervoso enterico si trova direttamente sotto l'epitelio e controlla la funzione delle cellule epiteliali.
L'ablazione delle cellule della glia enterica, uno dei due tipi cellulari dell'ENS, nei topi è associata a infiammazione e enterocolite [Cornet et al.].
In uno studio del 2011 Flamant e collaboratori dimostrano che le cellule gliali enteriche proteggono da un'invasione di Shigella flexneri prevenendo le lesioni nella barriera epiteliale mediate dal fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali S-nitrosoglutatione (GSNO) [Flamant et al.].
Ipotizziamo che la mancanza di un sistema nervoso enterico nei pazienti con MH moduli il riconoscimento microbico delle cellule epiteliali e quindi il fenotipo delle APC della mucosa sottostante e delle cellule T effettrici; ciò potrebbe essere associato alla manifestazione di HAEC.
Tipo di studio
Osservativo
Iscrizione (Effettivo)
103
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Heidelberg, Germania, 69120
- Kinderchirurgie Universität Heidelberg
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Bellinzona, Svizzera, 6500
- Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
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Bern, Svizzera, 3010
- Inselspital Universität Bern
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Geneva, Svizzera, 1205
- Hôpitaux Universitaires Genève
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Lausanne, Svizzera, 1011
- Bâtiment Hospitalier CHUV
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Luzern, Svizzera, 6000
- Luzerner Kantonsspital
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Saint Gallen, Svizzera, 9000
- Kinderspital St. Gallen
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Zürich, Svizzera, 8032
- Kinderspital Zürich
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 3 anni a 14 anni (Bambino, Adulto)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Metodo di campionamento
Campione non probabilistico
Popolazione di studio
pazienti tra 0 e 18 anni sottoposti a resezione intestinale
Descrizione
Criterio di inclusione:
Consenso informato
Criteri di esclusione:
Nessun consenso informato firmato Nessun sangue da pazienti con stato di salute generale debole
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Pazienti con malattia di Hirschsprung
Bambini con diagnosi di malattia di Hirschsprung o enterocolite associata alla malattia di Hirschsprung
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controllare i pazienti
Bambini diagnosticati e curati per varie malattie intestinali
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analisi fenotipica di popolazioni di cellule immunitarie e nervose
Lasso di tempo: 5 anni
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Determinazione delle frequenze e dei sottotipi cellulari utilizzando l'ordinamento cellulare attivato dalla fluorescenza (FACS) e il software FlowJo
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5 anni
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Profilo di espressione
Lasso di tempo: 5 anni
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Profilo di espressione dell'RNA dell'intero tessuto del colon e delle popolazioni di singole cellule
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5 anni
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Analisi istologica
Lasso di tempo: 5 anni
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Analisi microscopica del tessuto del colon mediante immunofluorescenza e immunoistochimica
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5 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sequenziamento della metagenomica microbica
Lasso di tempo: 5 anni
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Amplicone 16S/18S/ITS
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5 anni
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Identificazione del difetto genetico
Lasso di tempo: 5 anni
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Sequenziamento Sanger mirato di noti geni associati alla malattia di Hirschsprung
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5 anni
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Stefan Holland-Cunz, Prof, University Children's Hospital Basel
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):729-39. doi: 10.1136/jmg.38.11.729.
- Demehri FR, Halaweish IF, Coran AG, Teitelbaum DH. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr Surg Int. 2013 Sep;29(9):873-81. doi: 10.1007/s00383-013-3353-1.
- Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014 Mar;14(3):141-53. doi: 10.1038/nri3608.
- Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity. 2009 May;30(5):626-35. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.002.
- Cornet A, Savidge TC, Cabarrocas J, Deng WL, Colombel JF, Lassmann H, Desreumaux P, Liblau RS. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: a possible mechanism in Crohn's disease? Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 6;98(23):13306-11. doi: 10.1073/pnas.231474098. Epub 2001 Oct 30.
- Flamant M, Aubert P, Rolli-Derkinderen M, Bourreille A, Neunlist MR, Mahe MM, Meurette G, Marteyn B, Savidge T, Galmiche JP, Sansonetti PJ, Neunlist M. Enteric glia protect against Shigella flexneri invasion in intestinal epithelial cells: a role for S-nitrosoglutathione. Gut. 2011 Apr;60(4):473-84. doi: 10.1136/gut.2010.229237. Epub 2010 Dec 7.
- Rusmini M, Griseri P, Lantieri F, Matera I, Hudspeth KL, Roberto A, Mikulak J, Avanzini S, Rossi V, Mattioli G, Jasonni V, Ravazzolo R, Pavan WJ, Pini-Prato A, Ceccherini I, Mavilio D. Induction of RET dependent and independent pro-inflammatory programs in human peripheral blood mononuclear cells from Hirschsprung patients. PLoS One. 2013;8(3):e59066. doi: 10.1371/journal.pone.0059066. Epub 2013 Mar 18. Erratum In: PLoS One. 2013;8(4). doi:10.1371/annotation/d3a96ff5-2a66-4454-8d8d-932ad4cfe906.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
28 febbraio 2015
Completamento primario (Effettivo)
28 febbraio 2022
Completamento dello studio (Effettivo)
28 febbraio 2022
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
24 luglio 2018
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
31 luglio 2018
Primo Inserito (Effettivo)
6 agosto 2018
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
4 novembre 2022
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
3 novembre 2022
Ultimo verificato
1 novembre 2022
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- EKNZ 2015-049
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
No
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
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