重症患者における腎代替療法のタイミング (TORRT)

バックグラウンド

• 急性腎障害（AKI）の重症患者における腎代替療法（RRT）開始の最適なタイミングは不明です
• この問題に関するコンセンサスガイドの臨床診療はありません
• 無作為化対照試験の相反する結果
• 結果に関する一貫性の欠如;罹患率または死亡率を調べる必要がありますか?
• この集団におけるRRT開始のタイミングの大きなばらつき
• これは、AKI の重症患者のサポートにおける重要な知識のギャップです。

以前の研究のほとんどは、早期の RRT の利点を指摘しています。

1. SOAP 研究 (Payen 2008) には 3,100 人を超える患者が登録され、RRT を必要とした 278 人の患者が登録されました。これらの患者では、「早期 RRT」は ICU 入院後 2 日以内の RRT 開始と定義され、「後期 RRT」はその後の RRT 開始と定義されました。 初期の RRT グループは、後期の RRT グループと比較して、SAPS II/SOFA スコアが高く、人工呼吸器の必要性が高く、尿量が少ないなど、有意に病気が多かった. これにもかかわらず（ベースラインでのこれらの臨床的差異を調整せずに）、ICUおよび病院での死亡率とICU滞在期間の両方が、早期RRTグループで有意に低かった。

2. FINNAKI の二次分析 (Vaara 2014) では、腎代替療法で治療された急性腎障害の重症患者 239 人が研究されました。 暴露は、1つ以上の「従来の」適応症を開発する証拠に関連するタイミングであり、3つのグループが定義されました。 A) 「先制的」 - 従来の表示はありません。 B) 「クラシック - 緊急」 - 適応症の 12 時間未満に腎代替療法を開始。 C) 「クラシック - 遅延型」 - 腎代替療法は、適応症の 12 時間以上後に開始されました。 分析は、治療された非腎代替療法に対する「先取り」の群＋傾向適合分析によって層別化された。 90 日死亡率の結果は非常に印象的でした。

   先制腎代替療法 vs. 従来の腎代替療法 30% vs. 49%。または 2.05; 95%、CI 1.0-4.1 クラシック 緊急対クラシック 遅延 39% 対 68%。または3.85; 95% CI、1.5-10.2 先制的 vs. 腎代替療法なし (67% 一致) 27% vs. 49% (差 22.4%; 95% CI、7.5-35.9)

3. Karvellas (2011) は、腎代替療法の早期開始と後期開始を比較するメタ分析を行いました。 1,494 件の引用のうち 15 件のユニークな研究 (2 件のランダム化、4 件の前向きコホート、9 件の後ろ向きコホート)。 全体的な方法論の質は低かった。 早期治療は、後期治療と比較して、28 日死亡率の有意な改善と関連していました (オッズ比 (OR) 0.45; 95% 信頼区間 (CI) 0.28 ～ 0.72)。
4. Leite (2013) は、AKIN ステージ 3 の 150 人の患者の研究を実施しました。死亡率は早期腎代替療法群で低かった (51.5 対 77.9%、 P = 0.001)。 傾向スコアを使用してグループ間のバランスを達成した後、早期腎代替療法グループの死亡率が 30.5 (95% 信頼区間 [CI] 14.4 ～ 45.2%、P = 0.002) 有意に減少しました。 さらに、早期の腎代替療法群の患者は、人工呼吸器の持続時間、腎代替療法の期間が短く、集中治療室 (ICU) の入院期間が短い傾向がありました。
5. Shiao (2012) は、648 例の術後腎代替療法の症例を調査しました。 定義は、早期 (EG、≦ 1 日)、中間 (IG、2 ～ 3 日)、および後期 (LG、≧ 4 日) のグループでした。 180 日で打ち切られた院内死亡率がエンドポイントとして定義されました。 U 字型の曲線が見られ、このコホートでは腎代替療法の中間開始が有益であることを示しています。
6. 2 つの RCT。 NEJM と JAMA による AKIKI と ELAIN の研究 (2016 年) は、相反する結果を報告しています。 AKIKI は腎代替療法の早期開始による利益を示さなかったが、ELAIN は利益を示した。 問題を複雑にしたのは、AKIKI の投与量が不明であり、IHD がそれらの患者の約 50% で使用されていたという事実でした。

進行中のランダム化比較試験がありますが、STARRT-AKI (#2 を参照) は実現可能性データを公開しています。

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (2012 年 3 月開始): - 敗血症性 AKI の 90 日死亡率に関する「早期」(RIFLE-F の 12 時間以内) と「延期」(48-60 時間) の RCT (予定された募集 ~ 824) - PI: J.P. Quenot (ディジョン) - 2015 年 3 月完成。
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (2012 年 5 月～2013 年 10 月)。 「加速」（n=48）と「標準」（n=52）。 90 日死亡率は同様で、38% と 37% でした。 90 日目に腎代替療法を必要とする生存患者は標準群でのみ見られ、3.8% が透析に依存していました。 ICU 滞在期間の中央値と腎代替療法のセッション数は、加速群でわずかに低かった。

死亡率、罹患率（末期腎疾患）、ICU および病院でのケアの消費に関する転帰に関するより多くの知識が有益であることは明らかです。 研究者は、ストックホルムの 50,000 人を超える ICU 患者のコホートに基づく 3 つの病院からの非常に詳細なデータを持っています。 研究者らは、膨大な数の患者と腎代替療法の開始の主観的な性質*が組み合わさることで有用な情報が得られ、RCT が期待する知識に追加される可能性があると考えています。

*腎代替療法 (= CRRT) の開始は、さまざまな臨床情報とプロバイダーのバイアスに基づいています。 臨床医は、生命を脅かす合併症 (高カリウム血症や肺水腫など) に直面した場合、常に腎代替療法を開始します。 ただし、腎代替療法の開始を促す適応症の最小重症度には大きなばらつきがあります。 決定に影響を与える要因には、年齢、併存疾患、利尿薬チャレンジに対する反応性が含まれます。病気の重症度 (予測される死亡率);処方サービスと時刻。

腎代替療法が非常に「規制されていない」という事実は、コホート研究にとって有益である. それは「自然実験」を生み出します。 それが患者にとって良いかどうかは別問題です。

仮説：早期の腎代替療法は、後期の腎代替療法と比較して有益です。

方法: これは、2007 年から 2017 年の間にスウェーデンのストックホルムにある 3 つの病院 (Karolinska Solna、Karolinska Huddinge、および Södersjukhuset) と 5 つの異なる ICU で治療を受けた重症患者の観察コホート研究であり、Clinisoft データベースを使用しています。

レジストリ: Clinisoft データベース (Centricity Clinisoft、General Electric) は、2005 年に実装された患者データベース管理システム (PDMS) に基づいており、当初はカロリンスカ大学病院ソルナ (中央医療外科 ICU および脳神経外科/神経科 ICU、NIVA) およびカロリンスカからのデータのみを記録しました。大学病院フディンゲ (医療外科 ICU、IVA)。 2006 年から 2008 年にかけて、他の ICU (心臓胸部 ICU、Karolinska Solna、および Södersjukhusets の 2 つの ICU、1 つは内科、もう 1 つは外科) が Clinisoft の使用を開始しました。 基本的に、調査員は 2007/2008 年から 2017 年までの完全なデータをカバーします。 脳神経外科/神経科の ICU はこの研究に参加しません。 CRRT を必要とする患者は他の ICU で治療されます。

調査員は、人口統計データ、年齢、性別、併存疾患を収集します。 さらに、調査員は ICU 固有のデータを収集します。病気の重症度、人工呼吸器、血管作動薬療法の必要性、ICU 入院の理由、腎代替療法の開始に関するデータ。 ICU 後の死亡率およびさまざまな時点での死亡率データ (30、60、90、180、365、および該当する場合は 2 年および 3 年死亡率) が報告されます。 最後に、治験責任医師は、新たに発症した CKD 診断や 90 日生存者の ESRD など、ICU 後の罹患率を調査します。

早期腎代替療法は、以下に基づいて多くの方法で定義できます。

1. 血中尿素窒素濃度
2. RIFLE/AKIN/KDIGOステージのグレード
3. ICU入室からの時間
4. 液体過負荷の程度
5. 開始時のpHレベル

前述のように、Centricity Critical Care スイートのプログラムに基づく Clinisoft レジストリは、General Electric によって運営されています。 このレジストリには、医療用ポンプ、人工呼吸器から侵襲的モニタリング データに至るまで、集中治療のモニターと機械に基づくデータがあります。 レジストリには、電子医療記録 (EMR) システムである Take Care から自動的にインポートされた検査変数もあります。 さらに、病気の重症度スコア、中心線、体重、尿量、投薬量が定期的に手動でシステムに入力されます。 データは、病院の標準操作手順の一部として定期的に監査されます。 定義済みのルールと範囲が守られていることを確認するデータ サム チェックがあります。 電子医療記録 (EMR) システム Take Care からの検査データの一部が Clinisoft レジストリにエクスポートされるため、研究者はソース データの検証を行います。 コーディング情報とデータ辞書が存在します。

マッチング: 患者募集、データ収集、データ管理、およびデータ分析の標準操作手順は次のとおりです。 早期 CRRT の各ケースについて、治験責任医師は、a) CRRT を受けない、または b) 絶対的な適応に基づいて後期 CRRT を受けるようになる、順次傾向が一致する対照患者を作成します。

絶対指示:

1. 高カリウム血症（血清カリウム≧6mEq/L）、
2. 重度のアシドーシス (pH≤7.15)、
3. 血漿尿素>36 mmol/L (BUN=100.8 mg/dlに等しい)、
4. 乏尿または無尿（尿量
5. 以下のすべての要因の存在によって定義される、肺水腫を伴う体液過剰: (a) >10% の体液蓄積 (累積体液バランス/ベースライン体重 > 10%)、(b) 乏尿 (尿量)

サンプルサイズの評価: まず、患者の総数 (2007 年から 2017 年の間に収集された約 50,000 人の患者) のうち、少なくとも 5%、つまり 2500 人の患者が CRRT で治療されていると研究者は予想しています。

p1 の値: 0.35 p2 の値: 0.45 α の値: .05 電力の値 (デフォルトは .80): .80 サンプルサイズ (サンプルごとに個別): 376

この検出力分析は、通常のアルファおよび検出力 (0.5 および 0.8) に基づいており、6 か月での死亡率の差は 10% (死亡率 35%、早期対後期の腎代替療法では 45%) であると予想されます。これは、Vaara よりも大幅に小さい差です。 、カルベラスとレイテの研究。

これにより、2 つのグループで 375 人の患者、合計 750 人の患者のサンプル サイズが得られます。

そのような死亡率の差が存在する場合、研究者は死亡率の差を見つけるために必要な数を大幅に超える可能性があります。 この分野には検出力分析を可能にする十分なデータがないため、研究者がESRD罹患率の違いを見つけるのに必要な数を超えるかどうかは不明です.

欠落データの計画: 私たちの試験デザインは、欠落データの可能性を制限することを目指しています。 変数が欠落している、利用できない、報告されていない、または解釈できない場合、調査員は最後の観察による代入を使用します。 確かに、これは非科学的な仮定に基づいているため、データの欠落が問題となっている場合は、調査結果の堅牢性を評価するために感度分析が実施されます。

統計分析計画: 研究者は、連続データを四分位範囲の中央値として報告し、カテゴリデータをカウントとパーセンテージとして報告します。 研究者は、マンホイットニー U 検定を使用して連続データを比較し、フィッシャーの正確確率検定を使用してカテゴリ データを比較します。 すべての統計は両側であり、0.05 未満の P 値は有意と見なされます。

CRRT の開始は、いくつかの異なる基準 (ICU 入院からの時間、開始時の生化学的データ、体重増加率) に従って早期開始と後期開始に応じて分類されます。 次に、治験責任医師は、一次および二次転帰について Cox および Poisson 回帰モデルを使用して、定義ごとに個別の単変量解析および多変量解析を実行し、臨床的に関連する交絡因子および独立因子について、早期および後期の腎代替療法開始の患者間で観察された差異を調整します。

競合するリスクの多項式ロジスティック回帰を実行して、6か月での一次および二次結果の予測因子を特定します。 このリスクモデルには、死亡、ESRD、ESRD および死亡、または否定的な結果なしとして定義される 4 つのレベルの多項結果が含まれます。 受信者動作特性曲線 (AUC) の下の領域は、各 CRRT タイミング モデルの識別を評価するために使用されます。

分析は、Stata バージョン 12 (StataCorp LP、College Station、Tx、USA) を使用して実行されます。