Moment de la thérapie de remplacement rénal chez les patients gravement malades (TORRT)

Arrière plan

• Le moment optimal de l'initiation de la thérapie de remplacement rénal (RRT) chez les patients gravement malades atteints d'insuffisance rénale aiguë (IRA) est inconnu
• Aucun consensus ne guide la pratique clinique sur cette question
• Résultats contradictoires d'essais contrôlés randomisés
• Manque de cohérence concernant les résultats ; devrions-nous regarder la morbidité ou la mortalité?
• Grande variabilité du moment de l'initiation de la RRT dans cette population
• Il s'agit d'une importante lacune dans les connaissances dans le soutien des patients gravement malades atteints d'IRA

La plupart des études précédentes ont souligné les avantages d'une RRT précoce :

1. L'étude SOAP (Payen 2008) a recruté > 3100 patients et 278 patients ont eu besoin d'une RRT - chez ces patients, la « RRT précoce » a été définie comme l'initiation de la RRT dans les deux jours suivant l'admission aux soins intensifs, tandis que la « RRT tardive » a été définie comme l'initiation de la RRT survenant par la suite. Le groupe RRT précoce était significativement plus malade, avec des scores SAPS II/SOFA plus élevés, un plus grand besoin de ventilation mécanique et un débit urinaire plus faible par rapport au groupe RRT tardif. Malgré cela (et sans ajustement pour ces différences cliniques au départ), la mortalité en USI et à l'hôpital ainsi que la durée du séjour en USI étaient significativement plus faibles dans le groupe RRT précoce.

2. Une analyse secondaire du FINNAKI (Vaara 2014) a étudié 239 patients gravement malades atteints d'insuffisance rénale aiguë traités par thérapie de remplacement rénal. L'exposition était chronométrée par rapport à la preuve du développement de ≥ 1 indications "conventionnelles", et trois groupes ont été définis. A) "Préemptif" - pas d'indication conventionnelle. B) "Classique - urgent" - thérapie de remplacement rénal commencée < 12 h d'indication. C) "Classique - retardé" - thérapie de remplacement rénal commencée ≥ 12 h après l'indication. L'analyse a été stratifiée par groupe + analyse d'appariement de propension des traitements « préemptifs » aux traitements de substitution non rénaux. Les résultats de la mortalité à 90 jours étaient assez frappants.

   Thérapie de remplacement rénal préemptive par rapport à la thérapie de remplacement rénal classique 30 % contre 49 % ; OU 2,05 ; 95 %, IC 1,0-4,1 Classique Urgent vs Classique Retardé 39 % vs 68 % ; OU 3,85 ; IC à 95 %, 1,5-10,2 Traitement préventif contre pas de thérapie de remplacement rénal (67 % d'appariement) 27 % contre 49 % (diff 22,4 % ; IC à 95 %, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) a réalisé une méta-analyse comparant l'initiation précoce et tardive de la thérapie de remplacement rénal. 15 études uniques (2 randomisées, 4 cohortes prospectives, 9 cohortes rétrospectives) sur 1 494 citations. La qualité méthodologique globale était faible. Un traitement précoce, par rapport à un traitement tardif, était associé à une amélioration significative de la mortalité à 28 jours (rapport de cotes (RC) 0,45 ; intervalle de confiance (IC) à 95 %, 0,28 à 0,72).
4. Leite (2013) a mené une étude sur 150 patients atteints d'AKIN de stade 3. La mortalité était plus faible dans le groupe de thérapie de remplacement rénal précoce (51,5 contre 77,9 %, P = 0,001). Après avoir atteint l'équilibre entre les groupes à l'aide d'un score de propension, il y avait une diminution relative significative de 30,5 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 14,4 à 45,2 %, P = 0,002) de la mortalité dans le groupe de thérapie de remplacement rénal précoce. De plus, les patients du groupe de thérapie de remplacement rénal précoce avaient une durée de ventilation mécanique plus courte, un temps de thérapie de remplacement rénal et une tendance à réduire la durée de séjour en unité de soins intensifs (USI).
5. Shiao (2012) a examiné 648 cas de thérapie de remplacement rénal postopératoire. Les définitions étaient : groupes précoces (EG, ≦ 1 jour), intermédiaires (IG, 2-3 jours) et tardifs (LG, ≧ 4 jours). Le taux de mortalité hospitalière censuré à 180 jours a été défini comme critère d'évaluation. Une courbe en forme de U a été trouvée, indiquant que le début intermédiaire de la thérapie de remplacement rénal était bénéfique dans cette cohorte.
6. Les deux ECR ; les études AKIKI et ELAIN (2016) du NEJM et du JAMA rapportent des résultats contradictoires. AKIKI n'a montré aucun avantage avec l'initiation précoce de la thérapie de remplacement rénal, contrairement à ELAIN. Pour compliquer les choses, le fait que le dosage d'AKIKI était inconnu et que l'IHD était utilisé chez environ 50% de ces patients.

Des essais contrôlés randomisés sont en cours, mais STARRT-AKI (voir #2) a publié des données de faisabilité.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (début mars 2012) : - ECR de « précoce » (dans les 12 heures suivant RIFLE-F) par rapport à « différé » (48-60 heures) sur la mortalité à 90 jours dans l'IRA septique (recrutement prévu ~ 824) - PI : J.P. Quenot (Dijon) - livraison mars 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (mai 2012-octobre 2013). "Accéléré" (n=48) vs "Standard" (n=52). La mortalité à 90 jours était similaire, 38 et 37 %. Les patients survivants nécessitant une thérapie de remplacement rénal au jour 90 n'ont été trouvés que dans le bras standard, où 3,8 % étaient dépendants de la dialyse. La durée médiane du séjour en USI et le nombre de séances de thérapie de remplacement rénal étaient significativement plus faibles dans le groupe accéléré.

Il est clair que davantage de connaissances sur les résultats concernant la mortalité, la morbidité (insuffisance rénale terminale) ainsi que la consommation de soins intensifs et hospitaliers seraient bénéfiques. Les enquêteurs disposent de données très détaillées provenant de trois hôpitaux sur la base d'une cohorte de plus de 50 000 patients en soins intensifs de Stockholm. Les chercheurs pensent que le nombre considérable de patients combiné à la nature subjective* de l'initiation de la thérapie de remplacement rénal permet d'obtenir des informations utiles, ajoutant potentiellement aux connaissances que les ECR apporteront, espérons-le.

*L'initiation de la thérapie de remplacement rénal (= CRRT) est basée sur un éventail d'informations cliniques et de biais du fournisseur. Les cliniciens initient toujours une thérapie de remplacement rénal lorsqu'ils sont confrontés à des complications potentiellement mortelles (comme l'hyperkaliémie ou l'œdème pulmonaire). Cependant, il existe de grandes variations dans la sévérité minimale des indications incitant à l'initiation d'un traitement de suppléance rénale. Les facteurs influençant les décisions comprennent : l'âge, la comorbidité, la réactivité au défi diurétique ; gravité de la maladie (mortalité prévue); prescrivant le service et l'heure de la journée.

Le fait que la thérapie de remplacement rénal soit si "non réglementée" est bénéfique pour une étude de cohorte, car elle est susceptible de créer une grande variété de patients dans les groupes précoces et tardifs. Il crée une "expérience naturelle". Si c'est bon pour les patients, c'est une autre affaire.

Hypothèse : la thérapie de remplacement rénal précoce est bénéfique par rapport à la thérapie de remplacement rénal tardive.

Méthodes : il s'agit d'une étude de cohorte observationnelle de patients gravement malades traités dans trois hôpitaux (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge et Södersjukhuset) et dans cinq unités de soins intensifs différentes à Stockholm, en Suède, entre 2007 et 2017 à l'aide de la base de données Clinisoft.

Registre : La base de données Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) est basée sur un système de gestion de base de données de patients (PDMS), mis en œuvre en 2005 et n'enregistrait initialement que les données de l'hôpital universitaire de Karolinska Solna (USI médicochirurgicale centrale et USI neurochirurgicale/neurologique, NIVA) et Karolinska Hôpital universitaire de Huddinge (unité de soins intensifs médico-chirurgicaux, IVA). De 2006 à 2008, les autres unités de soins intensifs (unités de soins intensifs cardiothoraciques, Karolinska Solna et Södersjukhusest, deux unités de soins intensifs, une médicale et une chirurgicale) ont commencé à utiliser Clinisoft. Essentiellement, les enquêteurs auront une couverture complète des données de 2007/2008-2017. L'unité de soins intensifs neurochirurgicale/neurologique ne participera pas à cette étude ; leurs patients ayant besoin de CRRT sont traités dans d'autres unités de soins intensifs.

Les enquêteurs recueilleront des données démographiques, l'âge, le sexe et les comorbidités. De plus, les enquêteurs recueilleront des données spécifiques aux soins intensifs ; gravité de la maladie, ventilation mécanique, besoin d'un traitement vasoactif, raison de l'admission aux soins intensifs, données sur le début d'un traitement de remplacement rénal. Les données sur la mortalité post-USI et sur la mortalité à différents moments (30, 60, 90, 180, 365 et, le cas échéant, mortalité à 2 et 3 ans) seront rapportées. Enfin, les enquêteurs enquêteront sur la morbidité post-USI, y compris le nouveau diagnostic d'IRC et l'IRT pour les survivants à 90 jours.

La thérapie de remplacement rénal précoce peut être définie de plusieurs façons, en fonction de :

1. Taux d'azote uréique sanguin
2. Grade de stade RIFLE / AKIN / KDIGO
3. Heures d'admission aux soins intensifs
4. Degré de surcharge liquidienne
5. Niveau de pH à l'initiation

Le registre Clinisoft, comme mentionné, basé sur la suite de programmes Centricity Critical Care est géré par General Electric. Ce registre contient des données basées sur des moniteurs et des machines de soins intensifs, allant des pompes médicales, des respirateurs aux données de surveillance invasives. Le registre contient également des variables de laboratoire importées automatiquement du système de dossiers médicaux électroniques (DME), Take Care. De plus, les scores de gravité de la maladie, les cathéters centraux, le poids corporel, le débit urinaire et les médicaments sont régulièrement saisis manuellement dans le système. Les données sont régulièrement auditées dans le cadre de la procédure opérationnelle standard de l'hôpital. Il existe des vérifications de la somme des données garantissant que les règles et les plages prédéfinies sont suivies. Les enquêteurs disposent d'une vérification des données sources, car certaines données de laboratoire du système de dossiers médicaux électroniques (DME) Take Care sont exportées vers le registre Clinisoft. Il existe des informations de codage et un dictionnaire de données.

Appariement : Les procédures opérationnelles standard pour le recrutement des patients, la collecte des données, la gestion des données et l'analyse des données sont les suivantes. Pour chaque cas de CRRT précoce, les enquêteurs créeront un patient témoin à propension séquentielle appariée qui a) ne recevra jamais de CRRT ou b) continuera à recevoir une CRRT tardive sur la base d'indications absolues.

Indications absolues :

1. hyperkaliémie (kaliémie ≥6 mEq/L),
2. acidose sévère (pH≤7,15),
3. urée plasmatique> 36 mmol/L (équivaut à BUN = 100,8 mg/dl),
4. oligurie ou anurie (production d'urine
5. surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, définie par la présence de tous les facteurs suivants : (a) accumulation de liquide > 10 % (équilibre hydrique cumulé/poids initial > 10 %), (b) oligurie (débit urinaire

Évaluation de la taille de l'échantillon : tout d'abord, sur le nombre total de patients - environ 50 000 patients collectés au cours des années 2007-2017 - les investigateurs prévoient au moins 5% traités par CRRT, soit 2500 patients.

valeur pour p1 : 0,35 valeur pour p2 : 0,45 valeur pour α : 0,05 valeur pour la puissance (la valeur par défaut est .80): .80 la taille de l'échantillon (pour chaque échantillon séparément) est : 376

Cette analyse de puissance est basée sur l'alpha et la puissance réguliers (0,5 et 0,8) et s'attend à une différence de 10 % (une mortalité de 35 % et 45 % pour la thérapie de remplacement rénal précoce par rapport à tardive) de la mortalité à six mois - différence significativement plus faible que dans le Vaara , études de Karvellas et de Leite.

Cela nous donne une taille d'échantillon de 375 patients dans les deux groupes, 750 patients au total.

Les enquêteurs sont susceptibles de dépasser largement les nombres nécessaires pour trouver une différence de mortalité si une telle différence de mortalité existe. Il n'est pas clair si les enquêteurs dépasseront le nombre nécessaire pour trouver une différence dans la morbidité de l'IRT, car le domaine manque de données adéquates pour permettre une analyse de puissance.

Planifier les données manquantes : notre conception d'essai vise à limiter la probabilité de données manquantes. Si des variables sont manquantes, non disponibles, non déclarées ou non interprétables, les enquêteurs utiliseront l'imputation par la dernière observation. Ceci est, certes, basé sur des hypothèses non scientifiques, par conséquent des analyses de sensibilité seront menées pour évaluer la robustesse des résultats lorsque les données manquantes ont été un problème.

Plan d'analyse statistique : les enquêteurs rapporteront des données continues sous forme de médianes avec des plages interquartiles et des données catégorielles sous forme de nombres et de pourcentages. Les enquêteurs utiliseront le test U de Mann-Whitney pour comparer les données continues et le test exact de Fisher pour comparer les données catégorielles. Toutes les statistiques sont bilatérales et une valeur P inférieure à 0,05 sera considérée comme significative.

L'initiation de la CRRT sera classée en fonction du début précoce et tardif selon plusieurs critères différents, à savoir le temps écoulé depuis l'admission aux soins intensifs, les données biochimiques au début et le pourcentage d'augmentation du poids corporel. Les enquêteurs effectueront ensuite des analyses univariées et multivariées distinctes pour chaque définition, en utilisant les modèles de régression de Cox et de Poisson pour les critères de jugement primaires et secondaires et ajusteront les facteurs de confusion cliniquement pertinents et les facteurs indépendants avec les différences observées entre les patients ayant commencé une thérapie de remplacement rénal précoce et tardive.

Une régression logistique polynomiale des risques concurrents sera effectuée pour identifier les prédicteurs des résultats primaires et secondaires à 6 mois. Ce modèle de risques comprendra des résultats polytomiques à quatre niveaux définis comme le décès, l'IRT, l'IRT et le décès ou l'absence de résultat négatif. La zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) sera utilisée pour évaluer la discrimination de chacun de nos modèles de synchronisation CRRT.

L'analyse sera effectuée à l'aide de la version 12 de Stata (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).