Tidspunkt for nyreerstatningsterapi hos kritisk syke pasienter (TORRT)

Bakgrunn

• Optimal tidspunkt for oppstart av nyreerstatningsterapi (RRT) hos kritisk syke pasienter med akutt nyreskade (AKI) er ukjent
• Ingen konsensus veileder klinisk praksis på dette spørsmålet
• Motstridende resultater fra randomiserte kontrollerte studier
• Mangel på konsistens angående utfall; skal vi se på sykelighet eller dødelighet?
• Stor variasjon i tidspunktet for RRT-initiering i denne populasjonen
• Dette er et viktig kunnskapshull i støtten til kritisk syke pasienter med AKI

De fleste tidligere studier har pekt på fordelene med tidlig RRT:

1. SOAP-studien (Payen 2008) inkluderte > 3100 pasienter og 278 pasienter trengte RRT - hos disse pasientene ble "tidlig RRT" definert som RRT-start innen to dager etter innleggelse på intensivavdelingen mens "sen RRT" ble definert som RRT-initiering som skjedde deretter. Den tidlige RRT-gruppen var betydelig sykere, inkludert høyere SAPS II/SOFA-skåre, større behov for mekanisk ventilasjon og lavere urinproduksjon sammenlignet med den sene RRT-gruppen. Til tross for dette (og uten justering for disse kliniske forskjellene ved baseline), var både ICU og sykehusdødelighet sammen med ICU liggetid signifikant lavere i den tidlige RRT-gruppen.

2. En sekundæranalyse av FINNAKI (Vaara 2014) studerte 239 kritisk syke pasienter med akutt nyreskade behandlet med nyreerstatningsterapi. Eksponeringen var timing i forhold til tegn på utvikling av ≥ 1 "konvensjonelle" indikasjoner, og tre grupper ble definert. A) "Pre-emptive" - ​​ingen konvensjonell indikasjon. B) "Klassisk - haster" - nyreerstatningsbehandling startet < 12 timer etter indikasjon. C) "Classic - forsinket" - nyreerstatningsterapi startet ≥ 12 timer etter indikasjon. Analysen ble stratifisert ved gruppe + tilbøyelighetsmatchet analyse av "pre-emptive" til ikke-renal erstatningsterapi behandlet. 90-dagers dødelighetsresultater var ganske slående.

   Forebyggende nyreerstatningsterapi vs klassisk nyreerstatningsterapi 30 % vs. 49 %; ELLER 2,05; 95 %, CI 1,0-4,1 Classic Urgent vs. Classic Delayed 39 % vs. 68 %; ELLER 3,85; 95 % KI, 1,5-10,2 Forebyggende kontra ingen nyreerstatningsterapi (67 % matchet) 27 % vs. 49 % (forskjell 22,4 %; 95 % KI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) utførte en metaanalyse som sammenlignet tidlig versus sen oppstart av nyreerstatningsterapi. 15 unike studier (2 randomiserte, 4 prospektive kohorter, 9 retrospektive kohorter) av 1494 siteringer. Den generelle metodiske kvaliteten var lav. Tidlig, sammenlignet med sen behandling, var assosiert med en signifikant forbedring i 28-dagers dødelighet (oddsratio (OR) 0,45; 95 % konfidensintervall (KI), 0,28 til 0,72).
4. Leite (2013) utførte en studie av 150 pasienter med AKIN stadium 3. Dødeligheten var lavere i gruppen med tidlig nyreerstatningsterapi (51,5 vs. 77,9 %, P = 0,001). Etter å ha oppnådd balanse mellom gruppene ved bruk av en tilbøyelighetsskåre, var det en signifikant 30,5 (95 % konfidensintervall [KI] 14,4 til 45,2 %, P = 0,002) relativ reduksjon av dødelighet i gruppen med tidlig nyreerstatningsterapi. Dessuten hadde pasienter i gruppen med tidlig nyreerstatningsterapi lavere varighet av mekanisk ventilasjon, tid på nyreerstatningsterapi og en trend til lavere liggetid på intensivavdelingen (ICU).
5. Shiao (2012) så på 648 tilfeller av postoperativ nyreerstatningsterapi. Definisjoner var: tidlige (EG, ≦1 dag), middels (IG, 2-3 dager), og sene (LG, ≧4 dager) grupper. Mortalitetsraten på sykehus sensurert etter 180 dager ble definert som endepunktet. En U-formet kurve ble funnet, noe som indikerer at mellomstart av nyreerstatningsterapi var fordelaktig i denne kohorten.
6. De to RCT-ene; AKIKI og ELAIN-studiene (2016) fra NEJM og JAMA rapporterer motstridende resultater. AKIKI viste ingen fordel ved tidlig oppstart av nyreerstatningsterapi, men ELAIN gjorde det. Kompliserende saker var det faktum at AKIKI-dosering var ukjent, og IHD ble brukt hos rundt 50 % av disse pasientene.

Det er pågående randomiserte kontrollerte studier, men STARRT-AKI (se #2) har gitt ut gjennomførbarhetsdata.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (start mars 2012): - RCT av "tidlig" (innen 12 timer etter RIFLE-F) vs. "utsatt" (48-60 timer) på 90-dagers dødelighet i septisk AKI (planlagt rekruttering ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - ferdigstillelse mars 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (mai 2012–oktober 2013). «Accelerated» (n=48) kontra «Standard» (n=52). 90-dagers dødelighet var lik, 38 og 37 %. Overlevende pasienter som trengte nyreerstatningsterapi på dag 90 ble bare funnet i standardarmen, hvor 3,8 % var dialyseavhengige. Median liggetid på intensivavdelingen og antall nyreerstatningsbehandlinger var ubetydelig lavere i den akselererte gruppen.

Det er klart at mer kunnskap om utfall om dødelighet, sykelighet (sluttstadium nyresykdom) samt intensiv- og sykehusforbruk vil være fordelaktig. Etterforskerne har svært detaljerte data fra tre sykehus basert på en kohort på over 50 000 ICU-pasienter fra Stockholm. Etterforskerne mener at det store antallet pasienter kombinert med den subjektive naturen* ved oppstart av nyreerstatningsterapi gir nyttig informasjon, som potensielt kan legge til kunnskapen som RCT-ene forhåpentligvis vil gi.

*Start av nyreerstatningsterapi (= CRRT) er basert på et spekter av klinisk informasjon og skjevhet fra leverandøren. Klinikere starter alltid nyreerstatningsterapi når de konfronteres med livstruende komplikasjoner (som hyperkalemi eller lungeødem). Imidlertid eksisterer det store variasjoner i minimumsgraden av indikasjoner som fører til oppstart av nyreerstatningsterapi. Faktorer som påvirker beslutninger inkluderer: alder, komorbiditet, respons på vanndrivende utfordringer; alvorlighetsgrad av sykdom (forutsagt dødelighet); forskrivningstjeneste og tid på døgnet.

Det faktum at nyreerstatningsterapi er så "uregulert" er gunstig for en kohortstudie, da det sannsynligvis vil skape en lang rekke pasienter i tidlige og sene grupper. Det skaper et "naturlig eksperiment". Om det er bra for pasientene er en annen sak.

Hypotese: tidlig nyreerstatningsterapi er fordelaktig sammenlignet med sen nyreerstatningsterapi.

Metoder: dette er en observasjonskohortstudie av kritisk syke pasienter behandlet på tre sykehus (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge og Södersjukhuset) og på fem forskjellige intensivavdelinger i Stockholm, Sverige, mellom 2007 og 2017 ved bruk av Clinisoft-databasen.

Register: Clinisoft-databasen (Centricity Clinisoft, General Electric) er basert på et administrasjonssystem for pasientdatabaser (PDMS), implementert 2005 og i utgangspunktet kun registrerte data fra Karolinska Universitetssykehuset Solna (Sentral medicosurgical ICU og nevrokirurgisk/nevrologisk intensivavdeling, NIVA) og Karolinska Universitetssykehuset Huddinge (medisinsk intensivavdeling, IVA). Fra 2006 til 2008 begynte de andre intensivavdelingene (Cardiothoracic ICU, Karolinska Solna og Södersjukhusets to intensivavdelinger, en medisinsk og en kirurgisk) å bruke Clinisoft. I hovedsak vil etterforskerne ha fullstendig datadekning fra 2007/2008-2017. Den nevrokirurgiske/nevrologiske intensivavdelingen vil ikke delta i denne studien; deres pasienter med behov for CRRT behandles på andre intensivavdelinger.

Etterforskerne vil samle inn demografiske data, alder, kjønn og komorbiditeter. Videre vil etterforskerne samle inn ICU-spesifikke data; alvorlighetsgrad av sykdom, mekanisk ventilasjon, behov for vasoaktiv behandling, årsak til innleggelse på intensivavdelingen, data om oppstart av nyreerstatningsbehandling. Post-ICU dødelighet og dødelighetsdata på forskjellige tidspunkter (30, 60, 90, 180, 365 og når det er aktuelt 2 og 3 års dødelighet) vil bli rapportert. Til slutt vil etterforskerne undersøke post-ICU-sykelighet, inkludert nyoppstått CKD-diagnose og ESRD for 90 dagers overlevende.

Tidlig nyreerstatningsterapi kan defineres på mange måter, basert på:

1. Nitrogennivå av urea i blodet
2. Karakter på RIFLE/AKIN/KDIGO-stadiet
3. Timer fra ICU-innleggelse
4. Grad av væskeoverbelastning
5. Nivå av pH ved initiering

Clinisoft-registeret, som nevnt, basert på Centricity Critical Care-programpakken drives av General Electric. Dette registeret har data basert på intensivmonitorer og maskiner, alt fra medisinske pumper, respiratorer til invasive overvåkingsdata. Registeret har også laboratorievariabler importert automatisk fra det elektroniske journalsystemet (EMR), Take Care. I tillegg legges sykdommenes alvorlighetsgrad, sentrale linjer, kroppsvekt, urinmengde og medisiner inn manuelt i systemet med jevne mellomrom. Data blir regelmessig revidert som en del av sykehusets standard operasjonsprosedyre. Det er datasumkontroller som sikrer at forhåndsdefinerte regler og områder følges. Etterforskerne har kildedataverifisering, da noen laboratoriedata fra det elektroniske journalsystemet Take Care eksporteres til Clinisoft-registeret. Kodeinformasjon og en dataordbok finnes.

Matching: Standard operasjonsprosedyrer for pasientrekruttering, datainnsamling, datahåndtering og dataanalyse er som følger. For hvert tilfelle av tidlig CRRT, vil etterforskerne opprette en sekvensielt tilbøyelighetsmatchet kontrollpasient som a) enten aldri vil motta CRRT eller b) vil fortsette å få sen CRRT basert på absolutte indikasjoner.

Absolutte indikasjoner:

1. hyperkalemi (serumkalium≥6 mEq/L),
2. alvorlig acidose (pH≤7,15),
3. plasma urea>36 mmol/L (tilsvarer BUN=100,8 mg/dl),
4. oliguri eller anuri (urinproduksjon
5. væskeoverbelastning med lungeødem som definert av tilstedeværelsen av alle følgende faktorer: (a) >10 % væskeansamling (kumulativ væskebalanse/grunnlinjevekt>10 %), (b) oliguri (urinproduksjon)

Prøvestørrelsesvurdering: For det første, av det totale antallet pasienter - rundt 50 000 pasienter samlet inn i løpet av årene 2007-2017 - forventer etterforskerne minst 5 % behandlet med CRRT, det vil si 2500 pasienter.

verdi for p1: 0,35 verdi for p2: 0,45 verdi for α: 0,05 verdi for strøm (standard er 0,80): .80 prøvestørrelse (for hver prøve separat) er: 376

Denne kraftanalysen er basert på vanlig alfa og kraft (0,5 og 0,8) og forventer en 10 % (en 35 % dødelighet og 45 % for tidlig kontra sen nyreerstatningsterapi) forskjell i dødelighet etter seks måneder - betydelig mindre forskjell enn i Vaara , Karvellas og Leite studier.

Dette gir oss en utvalgsstørrelse på 375 pasienter i de to gruppene, 750 pasienter totalt.

Etterforskerne vil sannsynligvis overskride tallene som trengs for å finne en forskjell i dødelighet hvis en slik dødelighetsforskjell eksisterer. Det er uklart om etterforskerne vil overstige tallene som trengs for å finne en forskjell i ESRD-sykelighet, siden feltet mangler tilstrekkelige data for å tillate en kraftanalyse.

Plan for manglende data: prøvedesignet vårt søker å begrense sannsynligheten for manglende data. Hvis variabler mangler, utilgjengelige, ikke rapporteres eller ikke kan tolkes, vil etterforskerne bruke imputasjon ved siste observasjon. Dette er riktignok basert på uvitenskapelige forutsetninger, derfor vil det bli gjennomført sensitivitetsanalyser for å vurdere robustheten av funn når manglende data har vært et problem.

Statistisk analyseplan: Etterforskerne vil rapportere kontinuerlige data som medianer med interkvartilområder og kategoriske data som tellinger og prosenter. Etterforskerne vil bruke Mann-Whitney U-testen for å sammenligne kontinuerlige data og Fishers eksakte test for å sammenligne kategoriske data. All statistikk er tosidet og en P-verdi på mindre enn 0,05 vil bli ansett som signifikant.

CRRT-start vil bli kategorisert etter tidlig og sen start i henhold til flere ulike kriterier, det vil si tid fra ICU-innleggelse, biokjemiske data ved oppstart og prosentandel av kroppsvektsøkning. Etterforskerne vil deretter utføre separate univariat og multivariat analyse for hver definisjon, ved å bruke Cox og Poisson regresjonsmodeller for primære og sekundære utfall og justere for klinisk relevante konfoundere og uavhengige faktorer med observerte forskjeller mellom pasienter med tidlig og sen nyreerstatningsterapistart.

En konkurrerende risikopolynom logistisk regresjon vil bli utført for å identifisere prediktorer for primært og sekundært utfall etter 6 måneder. Denne risikomodellen vil inkludere polytome utfall på fire nivåer definert som død, ESRD, ESRD og død eller ingen negativ utfall. Området under mottakerens driftskarakteristiske kurve (AUC) vil bli brukt til å vurdere diskriminering av hver av våre CRRT-timingmodeller.

Analyse vil bli utført ved bruk av Stata versjon 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).