Zeitpunkt der Nierenersatztherapie bei kritisch kranken Patienten (TORRT)

Hintergrund

• Der optimale Zeitpunkt für den Beginn einer Nierenersatztherapie (RRT) bei kritisch kranken Patienten mit akuter Nierenschädigung (AKI) ist nicht bekannt
• Kein Konsens leitet die klinische Praxis zu diesem Thema
• Widersprüchliche Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien
• Mangelnde Konsistenz in Bezug auf das Ergebnis; sollten wir uns mit Morbidität oder Mortalität befassen?
• Große Variabilität im Zeitpunkt der RRT-Initiation in dieser Population
• Dies ist eine wichtige Wissenslücke bei der Unterstützung von kritisch kranken Patienten mit AKI

Die meisten früheren Studien haben auf die Vorteile einer frühen RRT hingewiesen:

1. In die SOAP-Studie (Payen 2008) wurden > 3100 Patienten aufgenommen, und 278 Patienten benötigten eine RRT – bei diesen Patienten wurde „frühe RRT“ als RRT-Beginn innerhalb von zwei Tagen nach Aufnahme auf der Intensivstation definiert, während „späte RRT“ als RRT-Beginn danach definiert wurde. Die frühe RRT-Gruppe war signifikant kränker, einschließlich höherer SAPS II/SOFA-Scores, größerer Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und geringerer Urinausscheidung im Vergleich zur späten RRT-Gruppe. Trotzdem (und ohne Anpassung für diese klinischen Unterschiede zu Studienbeginn) waren sowohl die Sterblichkeit auf der Intensivstation als auch die Krankenhaussterblichkeit zusammen mit der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation in der frühen RRT-Gruppe signifikant niedriger.

2. Eine Sekundäranalyse des FINNAKI (Vaara 2014) untersuchte 239 kritisch kranke Patienten mit akuter Nierenschädigung, die mit einer Nierenersatztherapie behandelt wurden. Die Exposition erfolgte zeitlich relativ zum Nachweis der Entwicklung von ≥ 1 „konventionellen“ Indikationen, und es wurden drei Gruppen definiert. A) „Präventiv“ – keine herkömmliche Anzeige. B) „Klassisch – dringend“ – Beginn der Nierenersatztherapie < 12 h nach Indikation. C) „Klassisch – verzögert“ – Beginn der Nierenersatztherapie ≥ 12 Stunden nach der Indikation. Die Analyse wurde stratifiziert nach Gruppe + Propensity-Matching-Analyse von „präemptiver“ Behandlung mit nicht-renaler Ersatztherapie. Die Ergebnisse der 90-Tage-Sterblichkeit waren ziemlich bemerkenswert.

   präemptive Nierenersatztherapie vs. klassische Nierenersatztherapie 30 % vs. 49 %; ODER 2,05; 95 %, KI 1,0–4,1 Klassisch dringend vs. Klassisch verzögert 39 % vs. 68 %; ODER 3,85; 95 % KI, 1,5–10,2 Präventiv vs. keine Nierenersatztherapie (67 % übereinstimmend) 27 % vs. 49 % (Differenz 22,4 %; 95 % KI, 7,5–35,9)

3. Karvellas (2011) führte eine Metaanalyse durch, in der der frühe vs. späte Beginn einer Nierenersatztherapie verglichen wurde. 15 einzigartige Studien (2 randomisierte, 4 prospektive Kohorten, 9 retrospektive Kohorten) aus 1.494 Zitaten. Die methodische Gesamtqualität war gering. Eine frühe Therapie war im Vergleich zu einer späten Therapie mit einer signifikanten Verbesserung der 28-Tage-Mortalität verbunden (Odds Ratio (OR) 0,45; 95 % Konfidenzintervall (KI) 0,28 bis 0,72).
4. Leite (2013) führte eine Studie mit 150 Patienten mit AKIN-Stadium 3 durch. Die Sterblichkeit war in der Gruppe mit früher Nierenersatztherapie niedriger (51,5 vs. 77,9 %, P = 0,001). Nach Erreichen eines Gleichgewichts zwischen den Gruppen unter Verwendung eines Neigungs-Scores gab es einen signifikanten relativen Rückgang der Sterblichkeit um 30,5 (95 % Konfidenzintervall [KI] 14,4 bis 45,2 %, P = 0,002) in der Gruppe mit frühzeitiger Nierenersatztherapie. Darüber hinaus hatten Patienten in der Gruppe mit früher Nierenersatztherapie eine kürzere Dauer der mechanischen Beatmung, eine kürzere Dauer der Nierenersatztherapie und einen Trend zu einer kürzeren Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU).
5. Shiao (2012) untersuchte 648 Fälle einer postoperativen Nierenersatztherapie. Definitionen waren: frühe (EG, ≤ 1 Tag), mittlere (IG, 2–3 Tage) und späte (LG, ≥ 4 Tage) Gruppen. Als Endpunkt wurde die am 180. Tag zensierte Krankenhausmortalität definiert. Es wurde eine U-förmige Kurve gefunden, was darauf hinweist, dass ein zwischenzeitlicher Beginn der Nierenersatztherapie in dieser Kohorte vorteilhaft war.
6. Die beiden RCTs; die AKIKI- und ELAIN-Studien (2016) von NEJM und JAMA berichten widersprüchliche Ergebnisse. AKIKI zeigte keinen Nutzen bei frühzeitiger Einleitung einer Nierenersatztherapie, ELAIN jedoch schon. Erschwerend kam hinzu, dass die AKIKI-Dosierung unbekannt war und IHD bei etwa 50 % dieser Patienten angewendet wurde.

Es gibt laufende randomisierte kontrollierte Studien, aber STARRT-AKI (siehe Nr. 2) hat Machbarkeitsdaten veröffentlicht.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (Start März 2012): - RCT von "früh" (innerhalb von 12 Stunden nach RIFLE-F) vs. "verzögert" (48-60 Stunden) zur 90-Tage-Mortalität bei septischer AKI (geplante Rekrutierung ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - Fertigstellung März 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (Mai 2012–Oktober 2013). „Beschleunigt“ (n=48) vs. „Standard“ (n=52). Die 90-Tage-Sterblichkeit war ähnlich, 38 und 37 %. Überlebende Patienten, die an Tag 90 eine Nierenersatztherapie benötigten, wurden nur im Standardarm gefunden, wo 3,8 % dialysepflichtig waren. Die mittlere Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und die Anzahl der Nierenersatztherapiesitzungen waren in der beschleunigten Gruppe unbedeutend niedriger.

Es ist klar, dass mehr Wissen über die Ergebnisse in Bezug auf Mortalität, Morbidität (Endstadium einer Nierenerkrankung) sowie den Verbrauch auf der Intensivstation und im Krankenhaus von Vorteil wäre. Die Ermittler verfügen über hochdetaillierte Daten aus drei Krankenhäusern, die auf einer Kohorte von über 50.000 Intensivpatienten aus Stockholm basieren. Die Forscher glauben, dass die schiere Anzahl der Patienten in Kombination mit der subjektiven Natur* des Beginns der Nierenersatztherapie nützliche Informationen liefert, die möglicherweise zu den Erkenntnissen beitragen, die die RCTs hoffentlich bringen werden.

*Der Beginn einer Nierenersatztherapie (= CRRT) basiert auf einem Spektrum klinischer Informationen und Voreingenommenheit des Anbieters. Ärzte leiten immer eine Nierenersatztherapie ein, wenn sie mit lebensbedrohlichen Komplikationen (wie Hyperkaliämie oder Lungenödem) konfrontiert werden. Es gibt jedoch große Unterschiede im Mindestschweregrad der Indikationen, die zur Einleitung einer Nierenersatztherapie führen. Zu den Faktoren, die Entscheidungen beeinflussen, gehören: Alter, Komorbidität, Ansprechbarkeit auf Diuretika-Provokation; Krankheitsschwere (voraussichtliche Sterblichkeit); Dienst und Tageszeit verschreiben.

Die Tatsache, dass die Nierenersatztherapie so "unreguliert" ist, ist für eine Kohortenstudie von Vorteil, da sie wahrscheinlich eine große Vielfalt von Patienten in frühen und späten Gruppen hervorbringt. Es entsteht ein „natürliches Experiment“. Ob es für die Patienten gut ist, steht auf einem anderen Blatt.

Hypothese: Eine frühe Nierenersatztherapie ist vorteilhafter als eine späte Nierenersatztherapie.

Methoden: Dies ist eine beobachtende Kohortenstudie mit kritisch kranken Patienten, die zwischen 2007 und 2017 in drei Krankenhäusern (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge und Södersjukhuset) und auf fünf verschiedenen Intensivstationen in Stockholm, Schweden, unter Verwendung der Clinisoft-Datenbank behandelt wurden.

Register: Die Clinisoft-Datenbank (Centricity Clinisoft, General Electric) basiert auf einem Patientendatenbank-Managementsystem (PDMS), das 2005 implementiert wurde und zunächst nur Daten des Karolinska-Universitätskrankenhauses Solna (Zentrale medizinisch-chirurgische Intensivstation und neurochirurgische/neurologische Intensivstation, NIVA) und Karolinska erfasste Universitätsklinikum Huddinge (medizinisch-chirurgische Intensivstation, IVA). Von 2006 bis 2008 begannen die anderen Intensivstationen (kardiothorakale Intensivstation, Karolinska Solna und Södersjukhusets zwei Intensivstationen, eine medizinische und eine chirurgische) mit der Verwendung von Clinisoft. Im Wesentlichen wird den Ermittlern eine vollständige Datenabdeckung von 2007/2008-2017 zur Verfügung stehen. Die neurochirurgische/neurologische Intensivstation wird an dieser Studie nicht teilnehmen; ihre Patienten, die eine CRRT benötigen, werden auf anderen Intensivstationen behandelt.

Die Ermittler erfassen demografische Daten, Alter, Geschlecht und Komorbiditäten. Darüber hinaus werden die Ermittler ICU-spezifische Daten sammeln; Schweregrad der Erkrankung, mechanische Beatmung, Notwendigkeit einer vasoaktiven Therapie, Grund für die Aufnahme auf der Intensivstation, Daten zum Beginn einer Nierenersatztherapie. Post-Intensiv-Mortalität und Mortalitätsdaten zu verschiedenen Zeitpunkten (30, 60, 90, 180, 365 und gegebenenfalls 2- und 3-Jahres-Mortalität) werden gemeldet. Schließlich werden die Ermittler die Morbidität nach der Intensivstation untersuchen, einschließlich neu auftretender CKD-Diagnose und ESRD für 90-Tage-Überlebende.

Die frühe Nierenersatztherapie kann auf viele Arten definiert werden, basierend auf:

1. Harnstoff-Stickstoffspiegel im Blut
2. Grad der Stufe RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Stunden ab Aufnahme auf der Intensivstation
4. Grad der Flüssigkeitsüberlastung
5. pH-Wert zu Beginn

Die Clinisoft-Registrierung basiert, wie bereits erwähnt, auf der Centricity Critical Care-Programmsuite und wird von General Electric betrieben. Dieses Register enthält Daten, die auf Monitoren und Geräten für die Intensivpflege basieren und von medizinischen Pumpen, Beatmungsgeräten bis hin zu invasiven Überwachungsdaten reichen. Das Register verfügt auch über Laborvariablen, die automatisch aus dem elektronischen Krankenaktensystem (EMR) Take Care importiert werden. Darüber hinaus werden Krankheitsschwerewerte, Zentrallinien, Körpergewicht, Harnausscheidung und Medikamente regelmäßig manuell in das System eingegeben. Die Daten werden regelmäßig im Rahmen der Krankenhaus-Standardarbeitsanweisungen geprüft. Es gibt Datensummenprüfungen, die sicherstellen, dass vordefinierte Regeln und Bereiche eingehalten werden. Die Ermittler verfügen über eine Quelldatenverifizierung, da einige Labordaten aus dem elektronischen Krankenaktensystem (EMR) Take Care in das Clinisoft-Register exportiert werden. Codierungsinformationen und ein Datenwörterbuch sind vorhanden.

Matching: Die Standardarbeitsanweisungen für die Patientenrekrutierung, Datenerfassung, Datenverwaltung und Datenanalyse lauten wie folgt. Für jeden Fall von früher CRRT erstellen die Prüfärzte einen sequentiell in der Propensität abgestimmten Kontrollpatienten, der a) entweder niemals eine CRRT erhalten wird oder b) basierend auf absoluten Indikationen später eine CRRT erhalten wird.

Absolute Indikationen:

1. Hyperkaliämie (Serumkalium ≥6 mEq/L),
2. schwere Azidose (pH ≤ 7,15),
3. Plasmaharnstoff > 36 mmol/L (entspricht BUN = 100,8 mg/dl),
4. Oligurie oder Anurie (Harnausscheidung
5. Flüssigkeitsüberladung mit Lungenödem, definiert durch das Vorhandensein aller der folgenden Faktoren: (a) > 10 % Flüssigkeitsansammlung (kumulative Flüssigkeitsbilanz/Ausgangsgewicht > 10 %), (b) Oligurie (Urinausscheidung

Bewertung der Stichprobengröße: Zunächst einmal erwarten die Prüfärzte, dass von der Gesamtzahl der Patienten – etwa 50 000 Patienten, die in den Jahren 2007–2017 erfasst wurden – mindestens 5 % mit CRRT behandelt werden, d. h. 2500 Patienten.

Wert für p1: 0,35 Wert für p2: 0,45 Wert für α: 0,05 Wert für Leistung (Standard ist .80): .80 Stichprobengröße (für jede Stichprobe separat) beträgt: 376

Diese Power-Analyse basiert auf regulärem Alpha und Power (0,5 und 0,8) und erwartet einen Unterschied von 10 % (35 % Sterblichkeit und 45 % für frühe vs. späte Nierenersatztherapie) bei der Sterblichkeit nach sechs Monaten – deutlich geringerer Unterschied als beim Vaara , Karvellas- und Leite-Studien.

Dies ergibt eine Stichprobengröße von 375 Patienten in den beiden Gruppen, insgesamt also 750 Patienten.

Es ist wahrscheinlich, dass die Ermittler die Zahl, die erforderlich ist, um einen Unterschied in der Sterblichkeit zu finden, bei weitem überschreiten, wenn ein solcher Sterblichkeitsunterschied besteht. Es ist unklar, ob die Ermittler die Zahl überschreiten werden, die erforderlich ist, um einen Unterschied in der ESRD-Morbidität zu finden, da es auf dem Gebiet an ausreichenden Daten mangelt, um eine Leistungsanalyse zu ermöglichen.

Planen Sie fehlende Daten ein: Unser Studiendesign versucht, die Wahrscheinlichkeit fehlender Daten zu begrenzen. Wenn Variablen fehlen, nicht verfügbar, nicht gemeldet oder nicht interpretierbar sind, verwenden die Ermittler die Imputation durch die letzte Beobachtung. Dies basiert zugegebenermaßen auf unwissenschaftlichen Annahmen, daher werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten, wenn fehlende Daten ein Problem waren.

Statistischer Analyseplan: Die Ermittler melden kontinuierliche Daten als Mediane mit Interquartilsbereichen und kategoriale Daten als Anzahl und Prozentsätze. Die Ermittler werden den Mann-Whitney-U-Test verwenden, um kontinuierliche Daten zu vergleichen, und den exakten Fisher-Test, um kategoriale Daten zu vergleichen. Alle Statistiken sind zweiseitig und ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant betrachtet.

Die CRRT-Initiierung wird nach frühem und spätem Beginn anhand mehrerer unterschiedlicher Kriterien kategorisiert, d. h. Zeit ab Aufnahme auf der Intensivstation, biochemische Daten zu Beginn und Prozentsatz der Körpergewichtszunahme. Die Prüfärzte werden dann separate univariate und multivariate Analysen für jede Definition durchführen, indem sie Cox- und Poisson-Regressionsmodelle für primäre und sekundäre Ergebnisse verwenden und klinisch relevante Confounder und unabhängige Faktoren mit beobachteten Unterschieden zwischen Patienten mit früher und später Einleitung einer Nierenersatztherapie anpassen.

Eine polynomielle logistische Regression konkurrierender Risiken wird durchgeführt, um Prädiktoren für das primäre und sekundäre Ergebnis nach 6 Monaten zu identifizieren. Dieses Risikomodell umfasst vierstufige polytome Ergebnisse, die als Tod, ESRD, ESRD und Tod oder kein negatives Ergebnis definiert sind. Die Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) wird verwendet, um die Diskrimination jedes unserer CRRT-Timing-Modelle zu bewerten.

Die Analyse wird mit Stata Version 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA) durchgeführt.