危重患者肾脏替代治疗的时机 (TORRT)

背景

• 急性肾损伤 (AKI) 危重患者开始肾脏替代治疗 (RRT) 的最佳时机尚不清楚
• 在这个问题上没有共识指导临床实践
• 随机对照试验的相互矛盾的结果
• 结果缺乏一致性；我们应该看发病率还是死亡率？
• 该人群开始 RRT 的时间差异很大
• 这是支持 AKI 危重患者的一个重要知识缺口

大多数先前的研究都指出了早期 RRT 的好处：

1. SOAP 研究（Payen 2008）招募了超过 3100 名患者，其中 278 名患者需要 RRT——在这些患者中，“早期 RRT”被定义为在进入 ICU 后两天内开始 RRT，而“晚期 RRT”被定义为在此之后开始 RRT。 与晚期 RRT 组相比，早期 RRT 组病情明显更重，包括更高的 SAPS II/SOFA 评分、更多的机械通气需求和更低的尿量。 尽管如此（且未针对基线时的这些临床差异进行调整），早期 RRT 组的 ICU 死亡率和住院死亡率以及 ICU 住院时间均显着降低。

2. FINNAKI (Vaara 2014) 的二次分析研究了 239 名接受肾脏替代疗法治疗的急性肾损伤危重患者。 暴露时间是相对于出现 ≥ 1 个“常规”适应症的证据而言的，并且定义了三组。 A) “先发制人”——没有常规指示。 B) “经典-紧急”- 肾脏替代疗法开始 < 12 小时适应症。 C) “经典 - 延迟” - 肾脏替代治疗在指征后≥ 12 小时开始。 该分析按组别+“先发制人”非肾脏替代疗法治疗的倾向匹配分析进行分层。 90 天死亡率结果非常惊人。

   先发制人肾脏替代疗法与经典肾脏替代疗法 30% 对比 49%；或 2.05； 95%，CI 1.0-4.1 经典紧急对比经典延迟 39% 对比 68%；或 3.85； 95% 置信区间，1.5-10.2 先发制人与无肾脏替代疗法（67% 匹配）27% 与 49%（差异 22.4%；95% CI，7.5-35.9）

3. Karvellas (2011) 进行了一项荟萃分析，比较早期和晚期开始肾脏替代治疗。 1,494 次引用中有 15 项独特的研究（2 项随机研究、4 项前瞻性队列研究、9 项回顾性队列研究）。 总体方法学质量较低。 与晚期治疗相比，早期治疗与 28 天死亡率的显着改善相关（比值比 (OR) 0.45；95% 置信区间 (CI)，0.28 至 0.72）。
4. Leite (2013) 对 150 名 AKIN 3 期患者进行了一项研究。早期肾脏替代治疗组的死亡率较低（51.5 对 77.9%， P = 0.001）。 在使用倾向评分实现组间平衡后，早期肾脏替代治疗组的死亡率相对降低了 30.5（95% 置信区间 [CI] 14.4 至 45.2%，P = 0.002）。 此外，早期肾脏替代治疗组患者的机械通气时间、肾脏替代治疗时间更短，重症监护病房 (ICU) 住院时间也有缩短的趋势。
5. Shiao (2012) 研究了 648 例术后肾脏替代治疗病例。 定义为：早期（EG，≤1天）、中期（IG，2-3天）和晚期（LG，≥4天）组。 在 180 天截尾的院内死亡率被定义为终点。 发现一条 U 形曲线，表明中间开始肾脏替代治疗对该队列有益。
6. 两项随机对照试验； NEJM 和 JAMA 的 AKIKI 和 ELAIN 研究（2016 年）报告了相互矛盾的结果。 AKIKI 表明早期开始肾脏替代治疗没有益处，但 ELAIN 有益处。 使事情复杂化的是，AKIKI 的剂量未知，而 IHD 用于大约 50% 的患者。

目前正在进行随机对照试验，但 STARRT-AKI（参见 #2）已经发布了可行性数据。

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590)（2012 年 3 月开始）：-“早期”（RIFLE-F 12 小时内）与“延迟”（48-60 小时）对脓毒症 AKI 90 天死亡率的随机对照试验（计划招募 ~ 824）- PI：J.P. Quenot（第戎）- 2015 年 3 月完成。
2. STARRT-AKI (NCT01557361)（2012 年 5 月至 2013 年 10 月）。 “加速”(n=48) 与“标准”(n=52)。 90 天死亡率相似，分别为 38% 和 37%。 在第 90 天需要肾脏替代治疗的幸存患者仅在标准组中发现，其中 3.8% 依赖于透析。 加速组的中位 ICU 住院时间和肾脏替代治疗次数均显着降低。

很明显，更多关于死亡率、发病率（终末期肾病）以及 ICU 和医院护理消耗的结果的知识将是有益的。 研究人员根据来自斯德哥尔摩的超过 50,000 名 ICU 患者的队列，从三家医院获得了非常详细的数据。 研究人员认为，患者的绝对数量加上肾脏替代治疗启动的主观性质*提供了有用的信息，有可能增加随机对照试验有望带来的知识。

*开始肾脏替代治疗 (= CRRT) 是基于一系列临床信息和提供者的偏见。 当遇到危及生命的并发症（如高钾血症或肺水肿）时，临床医生总是会启动肾脏替代治疗。 然而，促使开始肾脏替代治疗的适应症的最低严重程度存在很大差异。 影响决策的因素包括：年龄、合并症、对利尿剂挑战的反应；疾病严重程度（预计死亡率）；规定服务和一天中的时间。

肾脏替代疗法如此“不受管制”这一事实有利于队列研究，因为它可能会在早期和晚期组中产生各种各样的患者。 它创造了一个“自然实验”。 对病人好不好另当别论。

假设：与晚期肾脏替代疗法相比，早期肾脏替代疗法更有益。

方法：这是一项使用 Clinisoft 数据库对 2007 年至 2017 年间在瑞典斯德哥尔摩的三家医院（Karolinska Solna、Karolinska Huddinge 和 Södersjukhuset）和五个不同 ICU 接受治疗的重症患者进行的观察性队列研究。

登记处：Clinisoft 数据库（Centricity Clinisoft，通用电气）基于患者数据库管理系统 (PDMS)，于 2005 年实施，最初仅记录来自 Karolinska 大学医院 Solna（中央外科 ICU 和神经外科/神经 ICU，NIVA）和 Karolinska 的数据Huddinge 大学医院（医疗外科 ICU，IVA）。 从 2006 年到 2008 年，其他 ICU（心胸 ICU、Karolinska Solna 和 Södersjukhusets 两个 ICU，一个内科和一个外科）开始使用 Clinisoft。 从本质上讲，调查人员将拥有 2007/2008-2017 年的完整数据覆盖范围。 神经外科/神经科ICU将不参与本研究；他们需要 CRRT 的患者在其他 ICU 接受治疗。

研究人员将收集人口统计数据、年龄、性别和合并症。 此外，调查人员将收集 ICU 特定数据；疾病严重程度、机械通气、血管活性治疗的需要、入住 ICU 的原因、开始肾脏替代治疗的数据。 将报告不同时间点（30、60、90、180、365 和适用时的 2 年和 3 年死亡率）的 ICU 后死亡率和死亡率数据。 最后，研究人员将调查 ICU 后的发病率，包括新发 CKD 诊断和 90 天幸存者的 ESRD。

早期肾脏替代疗法可以通过多种方式定义，基于：

1. 血尿素氮水平
2. RIFLE/AKIN/KDIGO阶段等级
3. 入住 ICU 后的小时数
4. 体液超负荷程度
5. 起始时的 pH 值

如前所述，Clinisoft 注册表基于 Centricity Critical Care 程序套件，由通用电气运营。 该注册表具有基于重症监护监护仪和机器的数据，范围从医用泵、呼吸器到侵入性监测数据。 该注册表还具有从电子病历 (EMR) 系统 Take Care 自动导入的实验室变量。 此外，疾病严重程度评分、中心线、体重、尿量和药物定期手动输入系统。 作为医院标准操作程序的一部分，数据会定期审核。 有数据总和检查确保遵循预定义的规则和范围。 研究人员进行了源数据验证，因为电子病历 (EMR) 系统 Take Care 中的一些实验室数据被导出到 Clinisoft 注册表。 存在编码信息和数据字典。

匹配：患者招募、数据收集、数据管理和数据分析的标准操作程序如下。 对于每个早期 CRRT 病例，研究人员将创建一个顺序倾向匹配的对照患者，a) 永远不会接受 CRRT 或 b) 将根据绝对适应症继续接受晚期 CRRT。

绝对适应症：

1. 高钾血症（血清钾≥6 mEq/L），
2. 严重酸中毒（pH≤7.15），
3. 血浆尿素>36 mmol/L（等于 BUN=100.8 mg/dl），
4. 少尿或无尿（尿量
5. 体液超负荷伴肺水肿，定义为存在以下所有因素：(a) >10% 液体积聚（累积体液平衡/基线体重 >10%），(b) 少尿（尿量

样本量评估：首先，在患者总数中——2007-2017 年间收集的约 50000 名患者——研究人员预计至少有 5% 接受 CRRT 治疗，即 2500 名患者。

p1 的值：0.35 p2 的值：0.45 α 的值：0.05 功率值（默认为 .80）： .80 样本量（每个样本分别）为：376

此功效分析基于常规 alpha 和功效（0.5 和 0.8），并预计六个月时的死亡率差异为 10%（死亡率为 35%，早期与晚期肾脏替代治疗分别为 45%）——显着小于 Vaara 中的差异, Karvellas 和 Leite 的研究。

这为我们提供了两组 375 名患者的样本量，总共 750 名患者。

如果存在这种死亡率差异，研究人员可能会大大超过发现死亡率差异所需的数量。 目前尚不清楚研究人员是否会超过发现 ESRD 发病率差异所需的数量，因为该领域缺乏足够的数据来进行功效分析。

数据缺失计划：我们的试验设计旨在限制数据缺失的可能性。 如果变量缺失、不可用、未报告或无法解释，调查人员将使用最后一次观察的插补。 诚然，这是基于不科学的假设，因此当缺失数据成为问题时，将进行敏感性分析以评估调查结果的稳健性。

统计分析计划：研究人员将连续数据报告为四分位数范围的中位数，分类数据报告为计数和百分比。 研究人员将使用 Mann-Whitney U 检验比较连续数据，使用 Fisher 精确检验比较分类数据。 所有统计数据都是双尾的，小于 0.05 的 P 值将被认为是显着的。

CRRT 启动将根据几个不同的标准，即从 ICU 入院的时间、启动时的生化数据和体重增加的百分比，根据早期和晚期启动进行分类。 然后，研究人员将对每个定义进行单独的单变量和多变量分析，对主要和次要结果使用 Cox 和泊松回归模型，并根据早期和晚期肾脏替代治疗开始患者之间观察到的差异调整临床相关的混杂因素和独立因素。

将执行竞争风险多项式逻辑回归以确定 6 个月时主要和次要结果的预测因子。 该风险模型将包括定义为死亡、终末期肾病、终末期肾病和死亡或无负面结果的四级多变量结果。 接受者操作特征曲线 (AUC) 下的面积将用于评估我们每个 CRRT 时序模型的辨别力。

将使用 Stata 版本 12（StataCorp LP，College Station，Tx，USA）进行分析。