Tempistica della terapia sostitutiva renale nei pazienti critici (TORRT)

Sfondo

• La tempistica ottimale dell'inizio della terapia renale sostitutiva (RRT) nei pazienti critici con danno renale acuto (AKI) non è nota
• Nessun consenso guida la pratica clinica su questo tema
• Risultati contrastanti da studi controllati randomizzati
• Mancanza di coerenza per quanto riguarda il risultato; dovremmo considerare la morbilità o la mortalità?
• Ampia variabilità nei tempi di inizio della RRT in questa popolazione
• Questa è un'importante lacuna conoscitiva nel supporto dei pazienti critici con AKI

La maggior parte degli studi precedenti ha indicato i vantaggi della RRT precoce:

1. Lo studio SOAP (Payen 2008) ha arruolato > 3100 pazienti e 278 pazienti hanno richiesto RRT - in questi pazienti, "RRT precoce" è stato definito come l'inizio della RRT entro due giorni dal ricovero in terapia intensiva, mentre "RRT tardiva" è stato definito come l'inizio della RRT che si verifica successivamente. Il primo gruppo RRT era significativamente più malato, inclusi punteggi SAPS II/SOFA più alti, maggiore necessità di ventilazione meccanica e minore produzione di urina rispetto al gruppo RRT tardivo. Nonostante ciò (e senza aggiustamento per queste differenze cliniche al basale), sia la mortalità in terapia intensiva che quella ospedaliera insieme alla durata della degenza in terapia intensiva erano significativamente inferiori nel gruppo RRT iniziale.

2. Un'analisi secondaria del FINNAKI (Vaara 2014) ha studiato 239 pazienti in condizioni critiche con danno renale acuto trattati con terapia renale sostitutiva. La tempistica dell'esposizione era relativa all'evidenza dello sviluppo di ≥ 1 indicazioni "convenzionali" e sono stati definiti tre gruppi. A) "Prelazione" - nessuna indicazione convenzionale. B) "Classico - urgente" - terapia sostitutiva renale iniziata < 12 ore dall'indicazione. C) "Classico - ritardato" - terapia renale sostitutiva iniziata ≥ 12 ore dopo l'indicazione. L'analisi è stata stratificata per gruppo + analisi abbinata alla propensione dalla terapia "preventiva" alla terapia sostitutiva non renale trattata. I risultati di 90-Day Mortality sono stati piuttosto sorprendenti.

   Terapia sostitutiva renale preventiva vs. Terapia sostitutiva renale classica 30% vs. 49%; OPPURE 2.05; 95%, CI 1,0-4,1 Classico urgente rispetto a classico ritardato 39% rispetto a 68%; OPPURE 3,85; IC 95%, 1,5-10,2 Terapia sostitutiva renale preventiva rispetto a nessuna (67% abbinato) 27% rispetto a 49% (differenza 22,4%; IC 95%, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) ha condotto una meta-analisi confrontando l'inizio precoce rispetto a quello tardivo della terapia renale sostitutiva. 15 studi unici (2 randomizzati, 4 prospettici di coorte, 9 retrospettivi di coorte) su 1.494 citazioni. La qualità metodologica complessiva era bassa. La terapia precoce, rispetto alla terapia tardiva, è stata associata a un miglioramento significativo della mortalità a 28 giorni (odds ratio (OR) 0,45; intervallo di confidenza al 95% (CI), da 0,28 a 0,72).
4. Leite (2013) ha condotto uno studio su 150 pazienti con AKIN stadio 3. La mortalità era inferiore nel gruppo di terapia sostitutiva renale precoce (51,5 vs. 77,9%, P = 0,001). Dopo aver raggiunto l'equilibrio tra i gruppi utilizzando un punteggio di propensione, si è verificata una significativa riduzione relativa della mortalità del 30,5 (95% intervallo di confidenza [CI] da 14,4 a 45,2%, P = 0,002) nel gruppo di terapia sostitutiva renale precoce. Inoltre, i pazienti nel gruppo di terapia sostitutiva renale precoce avevano una durata inferiore della ventilazione meccanica, tempo in terapia sostitutiva renale e una tendenza a ridurre la durata della degenza in unità di terapia intensiva (ICU).
5. Shiao (2012) ha esaminato 648 casi di terapia renale sostitutiva postoperatoria. Le definizioni erano: gruppi precoci (EG, ≦1 giorno), intermedi (IG, 2-3 giorni) e tardivi (LG, ≧4 giorni). Il tasso di mortalità intraospedaliera censurato a 180 giorni è stato definito come endpoint. È stata trovata una curva a forma di U, che indica che l'inizio intermedio della terapia renale sostitutiva è stato vantaggioso in questa coorte.
6. I due RCT; gli studi AKIKI ed ELAIN (2016) di NEJM e JAMA riportano risultati contrastanti. AKIKI non ha mostrato alcun beneficio con l'inizio precoce della terapia renale sostitutiva, ma ELAIN sì. Le questioni complicate erano il fatto che il dosaggio dell'AKIKI era sconosciuto e che l'IHD veniva utilizzato in circa il 50% di quei pazienti.

Sono in corso studi controllati randomizzati, ma STARRT-AKI (vedi n. 2) ha rilasciato dati di fattibilità.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (inizio marzo 2012): - RCT di "precoce" (entro 12 ore da RIFLE-F) rispetto a "differito" (48-60 ore) sulla mortalità a 90 giorni nell'AKI settico (reclutamento pianificato ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - completamento marzo 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (maggio 2012-ottobre 2013). "Accelerato" (n=48) vs "Standard" (n=52). La mortalità a 90 giorni era simile, 38 e 37%. I pazienti sopravvissuti che necessitavano di terapia renale sostitutiva al giorno 90 sono stati trovati solo nel braccio standard, dove il 3,8% era dipendente dalla dialisi. La durata mediana della degenza in terapia intensiva e il numero di sessioni di terapia renale sostitutiva erano significativamente inferiori nel gruppo accelerato.

È chiaro che sarebbe utile una maggiore conoscenza degli esiti riguardanti la mortalità, la morbilità (malattia renale allo stadio terminale) e il consumo di terapia intensiva e ospedaliera. Gli investigatori dispongono di dati altamente dettagliati provenienti da tre ospedali basati su una coorte di oltre 50.000 pazienti in terapia intensiva di Stoccolma. I ricercatori ritengono che l'enorme numero di pazienti combinato con la natura soggettiva* dell'inizio della terapia renale sostitutiva consenta di ottenere informazioni utili, che potenzialmente si aggiungono alla conoscenza che si spera possano portare gli RCT.

*L'inizio della terapia sostitutiva renale (= CRRT) si basa su uno spettro di informazioni cliniche e bias del fornitore. I medici iniziano sempre la terapia sostitutiva renale quando si trovano di fronte a complicanze potenzialmente letali (come l'iperkaliemia o l'edema polmonare). Tuttavia, esistono ampie variazioni nella gravità minima delle indicazioni che richiedono l'inizio della terapia renale sostitutiva. I fattori che influenzano le decisioni includono: età, comorbilità, risposta alla sfida diuretica; gravità della malattia (mortalità prevista); servizio di prescrizione e ora del giorno.

Il fatto che la terapia sostitutiva renale sia così "non regolamentata" è vantaggioso per uno studio di coorte, poiché è probabile che crei un'ampia varietà di pazienti nei gruppi precoci e tardivi. Crea un "esperimento naturale". Se è un bene per i pazienti è un'altra questione.

Ipotesi: la terapia sostitutiva renale precoce è vantaggiosa rispetto alla terapia sostitutiva renale tardiva.

Metodi: si tratta di uno studio di coorte osservazionale su pazienti critici trattati in tre ospedali (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge e Södersjukhuset) e in cinque diverse ICU a Stoccolma, Svezia, tra il 2007 e il 2017 utilizzando il database Clinisoft.

Registro: il database Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) si basa su un sistema di gestione del database dei pazienti (PDMS), implementato nel 2005 e inizialmente solo dati registrati dal Karolinska University Hospital Solna (Central medicosurgical ICU and neurosurgical/neurological ICU, NIVA) e Karolinska University Hospital Huddinge (ICU medicochirurgica, IVA). Dal 2006 al 2008 le altre TI (Cardiothoracic ICU, Karolinska Solna e Södersjukhusets due TI, una medica e una chirurgica) hanno iniziato ad utilizzare Clinisoft. In sostanza, gli investigatori avranno una copertura completa dei dati dal 2007/2008-2017. L'ICU neurochirurgica/neurologica non parteciperà a questo studio; i loro pazienti che necessitano di CRRT sono trattati in altre unità di terapia intensiva.

Gli investigatori raccoglieranno dati demografici, età, sesso e comorbilità. Inoltre, gli investigatori raccoglieranno dati specifici in terapia intensiva; gravità della malattia, ventilazione meccanica, necessità di terapia vasoattiva, motivo del ricovero in terapia intensiva, dati sull'inizio della terapia renale sostitutiva. Verranno riportati i dati sulla mortalità post-ICU e sulla mortalità in diversi punti temporali (30, 60, 90, 180, 365 e quando applicabile mortalità a 2 e 3 anni). Infine, gli investigatori indagheranno sulla morbilità post-ICU, inclusa la diagnosi di CKD di nuova insorgenza e ESRD per i sopravvissuti di 90 giorni.

La terapia sostitutiva renale precoce può essere definita in molti modi, sulla base di:

1. Livello di azoto ureico nel sangue
2. Grado di fase RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Ore dal ricovero in terapia intensiva
4. Grado di sovraccarico di liquidi
5. Livello di pH all'inizio

Il registro Clinisoft, come accennato, basato sulla suite di programmi Centricity Critical Care è gestito da General Electric. Questo registro contiene dati basati su monitor e macchine per terapia intensiva, che vanno da pompe mediche, respiratori a dati di monitoraggio invasivo. Il registro ha anche variabili di laboratorio importate automaticamente dal sistema di cartelle cliniche elettroniche (EMR), Take Care. Inoltre, i punteggi di gravità della malattia, le linee centrali, il peso corporeo, la produzione urinaria e i farmaci vengono inseriti manualmente nel sistema su base regolare. I dati vengono controllati regolarmente come parte della procedura operativa standard dell'ospedale. Esistono controlli della somma dei dati che assicurano il rispetto delle regole e degli intervalli predefiniti. Gli investigatori hanno la verifica dei dati di origine, poiché alcuni dati di laboratorio dal sistema di cartelle cliniche elettroniche (EMR) Take Care vengono esportati nel registro Clinisoft. Esistono informazioni sulla codifica e un dizionario dei dati.

Corrispondenza: le procedure operative standard per il reclutamento dei pazienti, la raccolta dei dati, la gestione dei dati e l'analisi dei dati sono le seguenti. Per ogni caso di CRRT precoce, gli investigatori creeranno un paziente di controllo corrispondente alla propensione sequenziale che a) non riceverà mai CRRT ob) continuerà a ricevere CRRT tardiva sulla base di indicazioni assolute.

Indicazioni assolute:

1. iperkaliemia (potassio sierico ≥6 mEq/L),
2. acidosi grave (pH≤7,15),
3. urea plasmatica>36 mmol/L (equivale a BUN=100,8 mg/dl),
4. oliguria o anuria (produzione di urina
5. sovraccarico di liquidi con edema polmonare come definito dalla presenza di tutti i seguenti fattori: (a) accumulo di liquidi >10% (bilancio di liquidi cumulativo/peso basale >10%), (b) oliguria (produzione di urina

Valutazione della dimensione del campione: prima di tutto, sul numero totale di pazienti - circa 50.000 pazienti raccolti negli anni 2007-2017 - i ricercatori prevedono almeno il 5% trattato con CRRT, ovvero 2500 pazienti.

valore per p1: 0,35 valore per p2: 0,45 valore per α: 0,05 valore per la potenza (il valore predefinito è .80): .80 la dimensione del campione (per ciascun campione separatamente) è: 376

Questa analisi della potenza si basa su alfa e potenza regolari (0,5 e 0,8) e prevede una differenza di mortalità a sei mesi del 10% (una mortalità del 35% e del 45% per la terapia sostitutiva renale precoce rispetto a quella tardiva) - differenza significativamente inferiore rispetto allo studio di Vaara , studi Karvellas e Leite.

Questo ci dà una dimensione del campione di 375 pazienti nei due gruppi, 750 pazienti in totale.

È probabile che i ricercatori superino di gran lunga i numeri necessari per trovare una differenza nella mortalità se esiste una tale differenza di mortalità. Non è chiaro se i ricercatori supereranno i numeri necessari per trovare una differenza nella morbilità ESRD, poiché il campo non dispone di dati adeguati per consentire un'analisi di potenza.

Piano per i dati mancanti: il nostro progetto di prova cerca di limitare la probabilità di dati mancanti. Se le variabili sono mancanti, non disponibili, non riportate o non interpretabili, gli investigatori utilizzeranno l'imputazione per ultima osservazione. Ciò è, certamente, basato su presupposti non scientifici, pertanto verranno condotte analisi di sensibilità per valutare la solidità dei risultati quando i dati mancanti sono stati un problema.

Piano di analisi statistica: gli investigatori riporteranno dati continui come mediane con intervalli interquartili e dati categorici come conteggi e percentuali. I ricercatori utilizzeranno il test U di Mann-Whitney per confrontare i dati continui e il test esatto di Fisher per confrontare i dati categorici. Tutte le statistiche sono a due code e un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato significativo.

L'inizio della CRRT sarà classificato in base all'inizio precoce e tardivo in base a diversi criteri, ad esempio il tempo dall'ammissione in terapia intensiva, i dati biochimici all'inizio e la percentuale di aumento del peso corporeo. Gli investigatori eseguiranno quindi un'analisi univariata e multivariata separata per ciascuna definizione, utilizzando modelli di regressione di Cox e Poisson per gli esiti primari e secondari e si adegueranno per fattori confondenti clinicamente rilevanti e fattori indipendenti con differenze osservate tra i pazienti con inizio precoce e tardivo della terapia sostitutiva renale.

Verrà eseguita una regressione logistica polinomiale dei rischi concorrenti per identificare i predittori di esito primario e secondario a 6 mesi. Questo modello di rischio includerà esiti politomici a quattro livelli definiti come morte, ESRD, ESRD e morte o nessun esito negativo. L'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) verrà utilizzata per valutare la discriminazione di ciascuno dei nostri modelli di temporizzazione CRRT.

L'analisi verrà eseguita utilizzando Stata versione 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).