Timing af nyreerstatningsterapi hos kritisk syge patienter (TORRT)

Baggrund

• Optimal timing for påbegyndelse af nyreerstatningsterapi (RRT) hos kritisk syge patienter med akut nyreskade (AKI) er ukendt
• Ingen konsensus vejleder klinisk praksis om dette spørgsmål
• Modstridende resultater fra randomiserede kontrollerede forsøg
• Mangel på konsistens med hensyn til resultatet; skal vi se på sygelighed eller dødelighed?
• Stor variation i tidspunktet for RRT-initiering i denne population
• Dette er et vigtigt vidensgab i støtten til kritisk syge patienter med AKI

De fleste tidligere undersøgelser har peget på fordelene ved tidlig RRT:

1. SOAP-studiet (Payen 2008) inkluderede > 3100 patienter og 278 patienter krævede RRT - hos disse patienter blev "tidlig RRT" defineret som RRT-initiering inden for to dage efter ICU-indlæggelse, mens "sen RRT" blev defineret som RRT-initiering, der opstod derefter. Den tidlige RRT-gruppe var signifikant sygere, inklusive højere SAPS II/SOFA-score, større behov for mekanisk ventilation og lavere urinproduktion sammenlignet med den sene RRT-gruppe. På trods af dette (og uden justering for disse kliniske forskelle ved baseline) var både ICU og hospitalsdødelighed sammen med ICU-opholdslængden signifikant lavere i den tidlige RRT-gruppe.

2. En sekundær analyse af FINNAKI (Vaara 2014) undersøgte 239 kritisk syge patienter med akut nyreskade behandlet med nyreudskiftningsterapi. Eksponeringen var timing i forhold til tegn på udvikling af ≥ 1 "konventionelle" indikationer, og tre grupper blev defineret. A) "Forebyggende" - ingen konventionel indikation. B) "Klassisk - presserende" - nyreudskiftningsterapi startet < 12 timers indikation. C) "Classic - forsinket" - nyreudskiftningsterapi startet ≥ 12 timer efter indikation. Analysen blev stratificeret ved gruppe + tilbøjelighed-matchet analyse af "forebyggende" til ikke-renal substitutionsterapi behandlet. 90-dages dødelighedsresultater var ret slående.

   Forebyggende nyreerstatningsterapi vs. klassisk nyreerstatningsterapi 30 % vs. 49 %; ELLER 2,05; 95%, CI 1,0-4,1 Classic Urgent vs. Classic Delayed 39% vs. 68%; ELLER 3,85; 95 % CI, 1,5-10,2 Forebyggende versus ingen nyreerstatningsterapi (67 % matchet) 27 % vs. 49 % (forskel 22,4 %; 95 % CI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) udførte en meta-analyse, der sammenlignede tidlig vs sen påbegyndelse af nyreudskiftningsterapi. 15 unikke studier (2 randomiserede, 4 prospektive kohorter, 9 retrospektive kohorter) ud af 1.494 citater. Den overordnede metodiske kvalitet var lav. Tidlig, sammenlignet med sen behandling, var forbundet med en signifikant forbedring i 28-dages dødelighed (odds ratio (OR) 0,45; 95 % konfidensinterval (CI), 0,28 til 0,72).
4. Leite (2013) udførte en undersøgelse af 150 patienter med AKIN stadium 3. Mortaliteten var lavere i gruppen med tidlig nyresubstitutionsterapi (51,5 vs. 77,9 %, P = 0,001). Efter at have opnået balance mellem grupperne ved hjælp af en tilbøjelighedsscore, var der et signifikant 30,5 (95 % konfidensinterval [CI] 14,4 til 45,2 %, P = 0,002) relativt fald i dødeligheden i gruppen med tidlig nyreerstatningsterapi. Desuden havde patienter i gruppen med tidlig nyreudskiftningsterapi lavere varighed af mekanisk ventilation, tid på nyreudskiftningsterapi og en tendens til at sænke liggetiden på intensiv afdeling (ICU).
5. Shiao (2012) så på 648 tilfælde af postoperativ nyreerstatningsterapi. Definitioner var: tidlige (EG, ≦1 dag), mellemliggende (IG, 2-3 dage) og sene (LG, ≧4 dage) grupper. Dødeligheden på hospitalet censureret efter 180 dage blev defineret som endepunktet. En U-formet kurve blev fundet, hvilket indikerer, at mellemstart af nyreerstatningsterapi var gavnlig i denne kohorte.
6. De to RCT'er; AKIKI og ELAIN-studierne (2016) fra NEJM og JAMA rapporterer modstridende resultater. AKIKI viste ingen fordel ved tidlig påbegyndelse af nyreerstatningsterapi, men det gjorde ELAIN. Det komplicerende var det faktum, at AKIKI-dosering var ukendt, og IHD blev brugt hos omkring 50 % af disse patienter.

Der er løbende randomiserede kontrollerede forsøg, men STARRT-AKI (se #2) har frigivet gennemførlighedsdata.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (start marts 2012): - RCT af "tidlig" (inden for 12 timer efter RIFLE-F) vs. "udskudt" (48-60 timer) på 90-dages dødelighed i septisk AKI (planlagt rekruttering ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - færdiggørelse marts 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (maj 2012-oktober 2013). "Accelereret" (n=48) vs. "Standard" (n=52). 90-dages dødelighed var ens, 38 og 37%. Overlevende patienter, der havde behov for nyreerstatningsterapi på dag 90, blev kun fundet i standardarmen, hvor 3,8 % var dialyseafhængige. Median ICU-opholdslængde og antallet af nyreudskiftningsterapisessioner var ubetydeligt lavere i den accelererede gruppe.

Det er klart, at mere viden om udfald vedrørende dødelighed, morbiditet (slutstadie nyresygdom) samt intensiv- og hospitalsforbrug vil være gavnlig. Efterforskerne har meget detaljerede data fra tre hospitaler baseret på en kohorte på over 50.000 intensivafdelinger fra Stockholm. Forskerne mener, at det store antal patienter kombineret med den subjektive natur* af nyreerstatningsbehandlingsinitiering giver mulighed for nyttig information, hvilket potentielt tilføjer den viden, som RCT'erne forhåbentlig vil bringe.

*Initiering af nyreerstatningsterapi (= CRRT) er baseret på et spektrum af klinisk information og leverandørbias. Klinikere påbegynder altid nyreudskiftningsterapi, når de konfronteres med livstruende komplikationer (som hyperkaliæmi eller lungeødem). Der eksisterer imidlertid store variationer i den minimale sværhedsgrad af indikationer, der foranlediger nyresubstitutionsbehandling. Faktorer, der påvirker beslutninger, omfatter: alder, komorbiditet, reaktion på diuretisk udfordring; sygdoms sværhedsgrad (forudsagt dødelighed); ordinationsservice og tidspunkt på dagen.

Det faktum, at nyreerstatningsterapi er så "ureguleret", er gavnligt for et kohortestudie, da det sandsynligvis vil skabe en bred variation af patienter i tidlige og sene grupper. Det skaber et "naturligt eksperiment". Om det er godt for patienterne er en anden sag.

Hypotese: tidlig nyreudskiftningsterapi er gavnlig sammenlignet med sen nyreudskiftningsterapi.

Metoder: dette er en observationel kohorteundersøgelse af kritisk syge patienter behandlet på tre hospitaler (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge og Södersjukhuset) og på fem forskellige intensivafdelinger i Stockholm, Sverige, mellem 2007 og 2017 ved hjælp af Clinisoft-databasen.

Register: Clinisoft-databasen (Centricity Clinisoft, General Electric) er baseret på et patientdatabasestyringssystem (PDMS), implementeret i 2005 og i første omgang kun registrerede data fra Karolinska Universitetshospitalet Solna (Central medicosurgical ICU og neurosurgical/neurological ICU, NIVA) og Karolinska Universitetshospitalet Huddinge (medicinsk kirurgisk intensivafdeling, IVA). Fra 2006 til 2008 begyndte de andre intensivafdelinger (Cardiothorax ICU, Karolinska Solna og Södersjukhusets to intensivafdelinger, en medicinsk og en kirurgisk) at bruge Clinisoft. Grundlæggende vil efterforskerne have fuldstændig datadækning fra 2007/2008-2017. Den neurokirurgiske/neurologiske intensivafdeling deltager ikke i denne undersøgelse; deres patienter med behov for CRRT behandles på andre intensivafdelinger.

Efterforskerne vil indsamle demografiske data, alder, køn og komorbiditeter. Desuden vil efterforskerne indsamle ICU-specifikke data; sygdoms sværhedsgrad, mekanisk ventilation, behov for vasoaktiv terapi, årsag til ICU-indlæggelse, data om påbegyndelse af nyresubstitutionsbehandling. Post-ICU dødelighed og dødelighedsdata på forskellige tidspunkter (30, 60, 90, 180, 365 og, når det er relevant, 2 og 3 års dødelighed) vil blive rapporteret. Til sidst vil efterforskerne undersøge post-ICU-morbiditet, herunder nyopstået CKD-diagnose og ESRD for 90 dages overlevende.

Tidlig nyreudskiftningsterapi kan defineres på mange måder, baseret på:

1. Nitrogenniveau af urinstof i blodet
2. Grad af RIFLE/AKIN/KDIGO-stadie
3. Timer fra ICU indlæggelse
4. Grad af væskeoverbelastning
5. pH-niveau ved initiering

Clinisoft-registret, som nævnt, baseret på Centricity Critical Care-programpakken drives af General Electric. Dette register har data baseret på intensive monitorer og maskiner, lige fra medicinske pumper, respiratorer til invasive monitoreringsdata. Registret har også laboratorievariabler, der automatisk importeres fra det elektroniske journalsystem (EMR), Take Care. Desuden indtastes sygdomssværhedsgrad, centrale linjer, kropsvægt, urinmængde og medicin manuelt i systemet på regelmæssig basis. Data revideres regelmæssigt som en del af hospitalets standarddriftsprocedure. Der er datasumstjek, der sikrer, at foruddefinerede regler og intervaller følges. Efterforskerne har kildedataverifikation, da nogle laboratoriedata fra det elektroniske journalsystem (EMR) Take Care eksporteres til Clinisoft-registret. Der findes kodningsoplysninger og en dataordbog.

Matching: Standarddriftsprocedurerne for patientrekruttering, dataindsamling, datahåndtering og dataanalyse er som følger. For hvert tilfælde af tidlig CRRT vil efterforskerne oprette en sekventielt tilbøjelighedsmatchet kontrolpatient, som a) enten aldrig vil modtage CRRT eller b) vil fortsætte med at få sen CRRT baseret på absolutte indikationer.

Absolutte indikationer:

1. hyperkaliæmi (serumkalium≥6 mEq/L),
2. svær acidose (pH≤7,15),
3. plasmaurinstof >36 mmol/L (svarer til BUN=100,8 mg/dl),
4. oliguri eller anuri (urinproduktion
5. væskeoverbelastning med lungeødem som defineret ved tilstedeværelsen af ​​alle følgende faktorer: (a) >10 % væskeophobning (kumulativ væskebalance/baselinevægt>10 %), (b) oliguri (urinproduktion)

Prøvestørrelsesvurdering: Først og fremmest, ud af det samlede antal patienter - omkring 50 000 patienter indsamlet i årene 2007-2017 - forventer efterforskerne, at mindst 5 % behandles med CRRT, dvs. 2500 patienter.

værdi for p1: 0,35 værdi for p2: 0,45 værdi for α: 0,05 værdi for strøm (standard er 0,80): .80 prøvestørrelse (for hver prøve separat) er: 376

Denne effektanalyse er baseret på almindelig alfa og effekt (0,5 og 0,8) og forventer en 10 % (en 35 % dødelighed og 45 % for tidlig versus sen nyreerstatningsterapi) forskel i dødelighed efter seks måneder - signifikant mindre forskel end i Vaara , Karvellas og Leite undersøgelser.

Dette giver os en stikprøvestørrelse på 375 patienter i de to grupper, 750 patienter i alt.

Efterforskerne vil sandsynligvis i høj grad overstige de tal, der er nødvendige for at finde en forskel i dødelighed, hvis en sådan dødelighedsforskel eksisterer. Det er uklart, om efterforskerne vil overstige de nødvendige tal for at finde en forskel i ESRD-morbiditet, da feltet mangler tilstrækkelige data til at muliggøre en effektanalyse.

Plan for manglende data: Vores forsøgsdesign søger at begrænse sandsynligheden for manglende data. Hvis variabler mangler, er utilgængelige, ikke-rapporterede eller ikke kan fortolkes, vil efterforskerne bruge imputation ved sidste observation. Dette er ganske vist baseret på uvidenskabelige antagelser, derfor vil der blive gennemført følsomhedsanalyser for at vurdere robustheden af ​​fund, når manglende data har været et problem.

Statistisk analyseplan: Efterforskerne vil rapportere kontinuerlige data som medianer med interkvartilintervaller og kategoriske data som tællinger og procenter. Efterforskerne vil bruge Mann-Whitney U-testen til at sammenligne kontinuerlige data og Fishers eksakte test til at sammenligne kategoriske data. Al statistik er tosidet, og en P-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

CRRT initiering vil blive kategoriseret efter tidlig og sen start i henhold til flere forskellige kriterier, dvs. tid fra ICU indlæggelse, biokemiske data ved initiering og procentdel af kropsvægtstigning. Efterforskerne vil derefter udføre separat univariat og multivariat analyse for hver definition ved at bruge Cox og Poisson regressionsmodeller for primære og sekundære resultater og justere for klinisk relevante konfoundere og uafhængige faktorer med observerede forskelle mellem patienter med tidlig og sen nyreerstatningsbehandling initiering.

En konkurrerende risikopolynomiel logistisk regression vil blive udført for at identificere prædiktorer for primært og sekundært resultat efter 6 måneder. Denne risikomodel vil omfatte polytome udfald på fire niveauer defineret som død, ESRD, ESRD og død eller intet negativt udfald. Arealet under modtagerens operationskarakteristikkurve (AUC) vil blive brugt til at vurdere diskrimination af hver af vores CRRT-timingmodeller.

Analyse vil blive udført ved hjælp af Stata version 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).