중환자의 신대체요법 시기 (TORRT)

배경

• 급성 신장 손상(AKI)이 있는 중환자에서 신장 대체 요법(RRT) 시작의 최적 시기는 알려져 있지 않습니다.
• 이 문제에 대한 합의 가이드 임상 실습 없음
• 무작위 대조 시험의 상충되는 결과
• 결과에 대한 일관성 부족; 이환율이나 사망률을 살펴봐야 합니까?
• 이 모집단에서 RRT 개시 시기의 폭넓은 가변성
• 이것은 AKI가 있는 중환자를 지원하는 데 있어 중요한 지식 격차입니다.

대부분의 이전 연구는 초기 RRT의 이점을 다음과 같이 지적했습니다.

1. SOAP 연구(Payen 2008)에는 3100명 이상의 환자가 등록되었고 278명의 환자가 RRT를 필요로 했습니다. 이 환자들에서 "초기 RRT"는 ICU 입원 2일 이내에 RRT 개시로 정의되었고 "후기 RRT"는 그 이후에 발생하는 RRT 개시로 정의되었습니다. 초기 RRT 그룹은 후기 RRT 그룹에 비해 높은 SAPS II/SOFA 점수, 기계적 환기의 필요성 증가, 낮은 소변 배출량을 포함하여 훨씬 더 아팠습니다. 그럼에도 불구하고(그리고 베이스라인에서 이러한 임상적 차이에 대한 조정 없이), ICU 재원 기간과 함께 ICU 및 병원 사망률은 모두 초기 RRT 그룹에서 상당히 낮았습니다.

2. FINNAKI(Vaara 2014)의 2차 분석에서는 신대체 요법으로 치료받은 급성 신장 손상 환자 239명을 연구했습니다. 노출은 1개 이상의 "전통적인" 적응증 발생의 증거와 관련된 타이밍이었고 세 그룹이 정의되었습니다. A) "선제적" - 기존의 표시가 없습니다. B) "전형적 - 긴급" - 적응증 < 12시간에 신대체 요법 시작. C) "전형적인 - 지연된" - 적응증 후 ≥ 12시간 후에 신대체 요법이 시작되었습니다. 분석은 치료된 비-신대체 요법에 대한 "선제적"의 그룹 + 성향 일치 분석에 의해 계층화되었습니다. 90일 사망률 결과는 상당히 충격적이었습니다.

   선제적 신대체 요법 대 기존 신대체 요법 30% 대 49%; 또는 2.05; 95%, CI 1.0-4.1 클래식 긴급 대 클래식 지연 39% 대 68%; 또는 3.85; 95% CI, 1.5-10.2 선제 요법 대 신대체 요법 없음(67% 일치) 27% 대 49%(차이 22.4%; 95% CI, 7.5-35.9)

3. Karvellas(2011)는 신대체 요법의 조기 개시와 후기 개시를 비교하는 메타 분석을 수행했습니다. 1,494개의 인용 중 15개의 독특한 연구(무작위 2개, 전향적 코호트 4개, 후향적 코호트 9개). 전반적인 방법론적 품질이 낮았습니다. 조기 요법은 후기 요법과 비교하여 28일 사망률의 상당한 개선과 관련이 있었습니다(교차비(OR) 0.45; 95% 신뢰 구간(CI), 0.28~0.72).
4. Leite(2013)는 AKIN 3기 환자 150명을 대상으로 연구를 수행했습니다. 조기 신대체 요법 그룹에서 사망률이 더 낮았습니다(51.5 대 77.9%, P = 0.001). 성향 점수를 사용하여 그룹 간 균형을 이룬 후 조기 신대체 요법 그룹에서 사망률이 상대적으로 30.5(95% 신뢰 구간[CI] 14.4~45.2%, P = 0.002) 감소했습니다. 또한 초기 신대체 요법 그룹의 환자는 기계 환기 기간, 신대체 요법 시간, 집중 치료실(ICU) 입원 기간이 더 짧은 경향이 있었습니다.
5. Shiao(2012)는 수술 후 신대체 요법 사례 648건을 조사했습니다. 정의는 초기(EG, ≤1일), 중간(IG, 2-3일) 및 후기(LG, ≥4일) 그룹이었다. 180일째 검열된 병원 내 사망률을 종점으로 정의하였다. U자형 곡선이 발견되었으며, 이는 신대체 요법의 중간 시작이 이 코호트에서 유익하다는 것을 나타냅니다.
6. 두 개의 RCT; NEJM과 JAMA의 AKIKI 및 ELAIN 연구(2016)는 상충되는 결과를 보고합니다. AKIKI는 신대체 요법을 조기에 시작해도 효과가 없었지만 ELAIN은 효과가 있었습니다. 복잡한 문제는 AKIKI 투약이 알려지지 않았고 IHD가 그 환자의 약 50%에서 사용되었다는 사실이었습니다.

진행 중인 무작위 통제 시험이 있지만 STARRT-AKI(#2 참조)가 타당성 데이터를 발표했습니다.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590)(2012년 3월 시작): - 패혈성 AKI의 90일 사망률에 대한 "초기"(RIFLE-F 12시간 이내) 대 "지연"(48-60시간)의 RCT(모집 계획 ~ 824) - PI: J.P. Quenot(Dijon) - 2015년 3월 완공.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (2012년 5월 ~ 2013년 10월). "가속"(n=48) 대 "표준"(n=52). 90일 사망률은 38%와 37%로 비슷했습니다. 90일째에 신대체 요법이 필요한 생존 환자는 표준군에서만 발견되었으며, 3.8%가 투석에 의존했습니다. 중환자실 재원 기간 중앙값과 신대체 요법 세션 수는 가속 그룹에서 유의미하게 낮았습니다.

사망률, 이환율(말기 신장 질환), ICU 및 병원 치료 소비와 관련된 결과에 대한 더 많은 지식이 도움이 될 것이 분명합니다. 연구자들은 스톡홀름에서 온 50,000명 이상의 ICU 환자 집단을 기반으로 세 병원의 매우 상세한 데이터를 가지고 있습니다. 연구자들은 신대체 요법 시작의 주관적 특성*과 결합된 순전히 많은 환자 수가 RCT가 가져올 지식에 잠재적으로 추가되는 유용한 정보를 허용한다고 믿습니다.

*신장 대체 요법(= CRRT)의 시작은 다양한 임상 정보와 제공자 편향을 기반으로 합니다. 임상의는 생명을 위협하는 합병증(고칼륨혈증 또는 폐부종 등)에 직면했을 때 항상 신대체 요법을 시작합니다. 그러나 신대체 요법 개시를 촉진하는 적응증의 최소 중증도에는 다양한 변이가 존재합니다. 결정에 영향을 미치는 요인에는 연령, 동반 질환, 이뇨제에 대한 반응성, 질병 중증도(예상 사망률); 처방 서비스 및 시간.

신대체 요법이 너무 "규제되지 않는다"는 사실은 초기 및 후기 그룹에서 다양한 환자를 생성할 가능성이 높기 때문에 코호트 연구에 유리합니다. 그것은 "자연 실험"을 만듭니다. 그것이 환자에게 좋은 것인지는 또 다른 문제입니다.

가설: 조기 신대체 요법은 후기 신대체 요법에 비해 유익합니다.

방법: 이것은 Clinisoft 데이터베이스를 사용하여 2007년에서 2017년 사이에 3개 병원(Karolinska Solna, Karolinska Huddinge 및 Södersjukhuset)과 스웨덴 스톡홀름의 5개 ICU에서 치료받은 중환자에 대한 관찰 코호트 연구입니다.

레지스트리: Clinisoft 데이터베이스(Centricity Clinisoft, General Electric)는 환자 데이터베이스 관리 시스템(PDMS)을 기반으로 하며 2005년에 구현되었으며 처음에는 Karolinska University Hospital Solna(Central medicosurgical ICU and neurosurgical/neurological ICU, NIVA) 및 Karolinska의 데이터만 기록했습니다. 대학 병원 Huddinge (의료 외과 ICU, IVA). 2006년부터 2008년까지 다른 ICU(심흉부 ICU, Karolinska Solna 및 Södersjukhusets 2개의 ICU, 하나는 의료용, 하나는 외과용)에서 Clinisoft를 사용하기 시작했습니다. 기본적으로 조사관은 2007/2008-2017의 전체 데이터 범위를 갖게 됩니다. 신경외과/신경과 ICU는 이 연구에 참여하지 않습니다. CRRT가 필요한 환자는 다른 ICU에서 치료를 받습니다.

조사관은 인구 통계학적 데이터, 연령, 성별 및 동반 질환을 수집합니다. 또한 조사관은 ICU 특정 데이터를 수집합니다. 질병 중증도, 기계적 환기, 혈관활성 요법의 필요성, ICU 입원 이유, 신대체 요법 시작에 대한 데이터. ICU 후 사망률 및 다양한 시점의 사망률 데이터(30, 60, 90, 180, 365 및 적용 가능한 경우 2년 및 3년 사망률)가 보고됩니다. 마지막으로 조사관은 90일 생존자를 위한 새로운 발병 CKD 진단 및 ESRD를 포함하여 ICU 후 이환율을 조사할 것입니다.

조기 신대체 요법은 다음을 기반으로 여러 방식으로 정의할 수 있습니다.

1. 혈액 요소 질소 수준
2. RIFLE/AKIN/KDIGO 스테이지의 등급
3. ICU 입원 후 시간
4. 유체 과부하 정도
5. 개시 시 pH 수준

언급한 바와 같이 Centricity Critical Care 프로그램 제품군을 기반으로 하는 Clinisoft 레지스트리는 General Electric에서 운영합니다. 이 레지스트리에는 의료용 펌프, 인공호흡기에서 침습적 모니터링 데이터에 이르는 집중 치료 모니터 및 기계를 기반으로 하는 데이터가 있습니다. 레지스트리에는 전자 의료 기록(EMR) 시스템인 Take Care에서 자동으로 가져온 실험실 변수도 있습니다. 또한, 질병 심각도 점수, 중심선, 체중, 소변 배출 및 약물이 정기적으로 시스템에 수동으로 입력됩니다. 데이터는 병원 표준 운영 절차의 일부로 정기적으로 감사됩니다. 미리 정의된 규칙과 범위를 준수하는지 확인하는 데이터 합계 검사가 있습니다. 전자 의료 기록(EMR) 시스템인 Take Care의 일부 실험실 데이터가 Clinisoft 레지스트리로 내보내지므로 조사관은 소스 데이터를 확인합니다. 코딩 정보 및 데이터 사전이 존재합니다.

매칭: 환자 모집, 데이터 수집, 데이터 관리 및 데이터 분석을 위한 표준 운영 절차는 다음과 같습니다. 초기 CRRT의 각 경우에 대해 조사관은 a) 절대 CRRT를 받지 않거나 b) 절대 표시를 기반으로 후기 CRRT를 받을 순차적 성향 일치 대조군 환자를 생성합니다.

절대 표시:

1. 고칼륨혈증(혈청 칼륨≥6 mEq/L),
2. 심한 산증(pH≤7.15),
3. 혈장 요소>36mmol/L(BUN=100.8mg/dl과 같음),
4. oliguria 또는 anuria (소변 출력
5. 다음 요인 모두의 존재로 정의되는 폐부종을 동반한 체액 과부하: (a) >10% 체액 축적(누적 체액 균형/기준선 중량 >10%), (b) 핍뇨(소변 배출)

샘플 크기 평가: 먼저 총 환자 수(2007-2017년 동안 수집된 약 50,000명의 환자) 중에서 조사관은 CRRT로 최소 5%, 즉 2500명의 환자가 치료될 것으로 예상합니다.

p1 값: 0.35 p2 값: 0.45 α 값: .05 검정력 값(기본값은 .80): .80 샘플 크기(각 샘플에 대해 개별적으로): 376

이 검정력 분석은 일반 알파 및 검정력(0.5 및 0.8)을 기반으로 하며 6개월 후 사망률 차이가 10%(사망률 35% 및 후기 신대체 요법의 경우 45%)로 예상됩니다. 이는 Vaara보다 훨씬 작은 차이입니다. , Karvellas 및 Leite 연구.

이것은 우리에게 두 그룹에서 375명의 환자, 총 750명의 환자의 표본 크기를 제공합니다.

그러한 사망률 차이가 존재한다면 연구자들은 사망률의 차이를 찾는 데 필요한 숫자를 훨씬 초과할 가능성이 있습니다. 현장에서 전력 분석을 허용할 적절한 데이터가 부족하기 때문에 조사관이 ESRD-이환율의 차이를 찾는 데 필요한 숫자를 초과할지 여부는 불확실합니다.

누락된 데이터에 대한 계획: 임상시험 설계는 누락된 데이터의 가능성을 제한하려고 합니다. 변수가 없거나, 사용할 수 없거나, 보고되지 않았거나, 해석할 수 없는 경우 조사관은 마지막 관찰에 의한 전가를 사용합니다. 물론 이것은 비과학적인 가정에 근거한 것이므로 누락된 데이터가 문제가 된 경우 결과의 견고성을 평가하기 위해 민감도 분석이 수행됩니다.

통계적 분석 계획: 조사관은 연속 데이터를 사분위 범위의 중앙값으로 보고하고 범주 데이터를 개수 및 백분율로 보고합니다. 조사관은 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 연속 데이터를 비교하고 Fisher의 정확 테스트를 사용하여 범주 데이터를 비교합니다. 모든 통계는 양방향이며 0.05 미만의 P 값은 유의미한 것으로 간주됩니다.

CRRT 개시는 몇 가지 다른 기준, 즉 ICU 입원 시간, 개시 시 생화학적 데이터 및 체중 증가 비율에 따라 초기 및 후기 시작에 따라 분류됩니다. 그런 다음 조사관은 1차 및 2차 결과에 대해 Cox 및 Poisson 회귀 모델을 사용하여 각 정의에 대해 별도의 단변량 및 다변량 분석을 수행하고 초기 및 후기 신대체 요법 시작 환자 간에 관찰된 차이와 함께 임상적으로 관련된 혼란 요인 및 독립 요인을 조정합니다.

경쟁 위험 다항식 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 6개월에서 1차 및 2차 결과의 예측 변수를 식별합니다. 이 위험 모델에는 사망, ESRD, ESRD 및 사망 또는 부정적인 결과 없음으로 정의되는 4단계 다원적 결과가 포함됩니다. 수신기 작동 특성 곡선(AUC) 아래 영역은 각 CRRT 타이밍 모델의 식별을 평가하는 데 사용됩니다.

Stata 버전 12(StataCorp LP, College Station, Tx, USA)를 사용하여 분석을 수행할 것이다.