Načasování renální substituční terapie u kriticky nemocných pacientů (TORRT)

Pozadí

• Optimální načasování zahájení renální substituční terapie (RRT) u kriticky nemocných pacientů s akutním poškozením ledvin (AKI) není známo
• Klinickou praxi v této otázce neřídí žádný konsenzus
• Konfliktní výsledky z randomizovaných kontrolovaných studií
• Nedostatek konzistence ohledně výsledku; měli bychom se dívat na nemocnost nebo úmrtnost?
• Široká variabilita v načasování zahájení RRT v této populaci
• To je důležitá mezera ve znalostech v podpoře kriticky nemocných pacientů s AKI

Většina předchozích studií poukázala na výhody časné RRT:

1. Do studie SOAP (Payen 2008) bylo zařazeno > 3100 pacientů a 278 pacientů vyžadovalo RRT – u těchto pacientů byla „časná RRT“ definována jako zahájení RRT do dvou dnů od přijetí na JIP, zatímco „pozdní RRT“ byla definována jako zahájení RRT, ke kterému došlo poté. Skupina s časnou RRT byla významně nemocnější, včetně vyšších skóre SAPS II/SOFA, větší potřeby mechanické ventilace a nižšího výdeje moči ve srovnání se skupinou s pozdní RRT. Navzdory tomu (a bez úpravy pro tyto klinické rozdíly na počátku studie) byly mortalita na JIP i hospitalizace spolu s délkou pobytu na JIP významně nižší ve skupině s časnou RRT.

2. Sekundární analýza FINNAKI (Vaara 2014) studovala 239 kriticky nemocných pacientů s akutním poškozením ledvin léčených terapií náhrady ledvin. Expozice byla načasována ve vztahu k důkazu rozvoje ≥ 1 „konvenční“ indikace a byly definovány tři skupiny. A) "Preventivní" - žádná konvenční indikace. B) „Klasická – urgentní“ – léčba náhrady ledvin zahájena < 12 hodin indikace. C) „Klasická – odložená“ – léčba náhrady ledvin zahájena ≥ 12 hodin po indikaci. Analýza byla stratifikována podle skupiny + analýzy shodného sklonu „preemptivní“ k léčbě nerenální substituční terapií. Výsledky 90denní úmrtnosti byly docela překvapivé.

   Preemptivní renální substituční terapie vs. klasická renální substituční terapie 30 % vs. 49 %; OR 2,05; 95 %, CI 1,0-4,1 Klasická naléhavá vs. Klasická zpožděná 39 % vs. 68 %; OR 3,85; 95% CI, 1,5-10,2 Preemptivní vs. žádná léčba náhrady ledvin (67 % shodných) 27 % vs. 49 % (rozdíl 22,4 %; 95% CI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) provedl metaanalýzu srovnávající časné a pozdní zahájení renální substituční terapie. 15 unikátních studií (2 randomizované, 4 prospektivní kohorta, 9 retrospektivní kohorta) z 1 494 citací. Celková metodologická kvalita byla nízká. Časná ve srovnání s pozdní terapií byla spojena s významným zlepšením 28denní mortality (odds ratio (OR) 0,45; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,28 až 0,72).
4. Leite (2013) provedl studii se 150 pacienty s AKIN stádiem 3. Mortalita byla nižší ve skupině s časnou renální substituční terapií (51,5 vs. 77,9 %, P = 0,001). Po dosažení rovnováhy mezi skupinami pomocí propensity skóre došlo k významnému 30,5 (95% interval spolehlivosti [CI] 14,4 až 45,2 %, P = 0,002) relativnímu poklesu mortality ve skupině s časnou renální substituční terapií. Navíc pacienti ve skupině s časnou renální substituční terapií měli kratší dobu trvání mechanické ventilace, dobu na renální substituční terapii a trend ke zkrácení délky pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP).
5. Shiao (2012) sledoval 648 případů pooperační renální substituční terapie. Definice byly: časné (EG, ≦1 den), střední (IG, 2-3 dny) a pozdní (LG, ≧4 dny) skupiny. Jako konečný bod byla definována nemocniční mortalita cenzurovaná po 180 dnech. Byla nalezena křivka ve tvaru písmene U, což naznačuje, že střední zahájení léčby náhrady ledvin bylo v této kohortě přínosné.
6. Dvě RCT; studie AKIKI a ELAIN (2016) od NEJM a JAMA uvádějí protichůdné výsledky. AKIKI neprokázala žádný přínos při včasném zahájení renální substituční terapie, ale ELAIN ano. Komplikující záležitostí byla skutečnost, že dávkování AKIKI bylo neznámé a IHD byla použita u přibližně 50 % těchto pacientů.

Probíhají randomizované kontrolované studie, ale STARRT-AKI (viz #2) zveřejnila údaje o proveditelnosti.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (začátek března 2012): - RCT „brzké“ (do 12 hodin od RIFLE-F) vs. „odložené“ (48–60 hodin) na 90denní mortalitě u septického AKI (plánovaný nábor ~ 824) – PI: J.P. Quenot (Dijon) - dokončení březen 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (květen 2012-říjen 2013). "Zrychlené" (n=48) vs. "Standardní" (n=52). 90denní mortalita byla podobná, 38 a 37 %. Přeživší pacienti vyžadující renální substituční terapii v den 90 byli nalezeni pouze ve standardním rameni, kde 3,8 % bylo závislých na dialýze. Střední délka pobytu na JIP a počet sezení renální substituční terapie byly nevýznamně nižší v akcelerované skupině.

Je jasné, že by bylo prospěšné více znalostí o výsledcích týkajících se mortality, morbidity (konečné stádium onemocnění ledvin) a také spotřeby péče na JIP a v nemocnici. Vyšetřovatelé mají k dispozici velmi podrobné údaje ze tří nemocnic na základě kohorty více než 50 000 pacientů na JIP ze Stockholmu. Vyšetřovatelé se domnívají, že naprostý počet pacientů v kombinaci se subjektivní povahou* zahájení renální substituční terapie umožňuje získat užitečné informace, které potenciálně přispívají k poznání, které RCT snad přinesou.

*Zahájení renální substituční terapie (= CRRT) je založeno na spektru klinických informací a zkreslení poskytovatele. Kliničtí lékaři vždy zahajují renální substituční terapii, když jsou konfrontováni s život ohrožujícími komplikacemi (jako je hyperkalémie nebo plicní edém). Existují však velké rozdíly v minimální závažnosti indikací vedoucích k zahájení renální substituční terapie. Mezi faktory ovlivňující rozhodování patří: věk, komorbidita, schopnost reagovat na diuretikum; závažnost onemocnění (předpokládaná úmrtnost); předepisující službu a denní dobu.

Skutečnost, že léčba náhrady ledvin je tak „neregulovaná“, je pro kohortovou studii přínosná, protože pravděpodobně vytvoří širokou škálu pacientů v časných a pozdních skupinách. Vytváří „přirozený experiment“. Jestli je to dobré pro pacienty, je jiná věc.

Hypotéza: časná renální substituční terapie je přínosná ve srovnání s pozdní renální substituční terapií.

Metody: jedná se o observační kohortovou studii kriticky nemocných pacientů léčených ve třech nemocnicích (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge a Södersjukhuset) a na pěti různých JIP ve Stockholmu ve Švédsku v letech 2007 až 2017 pomocí databáze Clinisoft.

Registr: Databáze Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) je založena na systému správy databází pacientů (PDMS), implementovaném v roce 2005 a zpočátku pouze zaznamenávala data z Karolinska University Hospital Solna (Centrální lékařská JIP a neurochirurgická/neurologická JIP, NIVA) a Karolinska Fakultní nemocnice Huddinge (lékařskochirurgická JIP, IVA). Od roku 2006 do roku 2008 začaly ostatní JIP (kardiotorakální JIP, Karolinska Solna a Södersjukhusets dvě JIP, jedna lékařská a jedna chirurgická) používat Clinisoft. Vyšetřovatelé budou mít v podstatě kompletní datové pokrytí od 2007/2008-2017. Neurochirurgická/neurologická JIP se této studie nezúčastní; jejich pacienti s potřebou CRRT jsou léčeni na jiných JIP.

Vyšetřovatelé budou shromažďovat demografická data, věk, pohlaví a komorbidity. Kromě toho budou vyšetřovatelé shromažďovat data specifická pro JIP; závažnost onemocnění, mechanická ventilace, potřeba vazoaktivní terapie, důvod přijetí na JIP, údaje o zahájení renální substituční terapie. Budou uvedeny údaje o úmrtnosti a úmrtnosti po JIP v různých časových bodech (30, 60, 90, 180, 365 a případně 2 a 3 roky úmrtnosti). Nakonec vyšetřovatelé prozkoumají morbiditu po JIP, včetně nové diagnózy CKD a ESRD u pacientů, kteří přežili 90 dní.

Časnou renální substituční terapii lze definovat mnoha způsoby, a to na základě:

1. Hladina dusíku močoviny v krvi
2. Stupeň stupně RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Hodiny od přijetí na JIP
4. Stupeň přetížení tekutin
5. Úroveň pH při zahájení

Registr Clinisoft, jak již bylo zmíněno, založený na sadě programů Centricity Critical Care provozuje General Electric. Tento registr obsahuje data založená na monitorech a přístrojích intenzivní péče, od lékařských pump, respirátorů až po data invazivního monitorování. Registr má také laboratorní proměnné automaticky importované ze systému elektronických zdravotních záznamů (EMR) Take Care. Kromě toho se do systému pravidelně ručně zadávají skóre závažnosti onemocnění, centrální linie, tělesná hmotnost, objem moči a léky. Data jsou pravidelně auditována jako součást standardního provozního postupu nemocnice. Existují kontroly součtu dat, které zajišťují dodržování předem definovaných pravidel a rozsahů. Vyšetřovatelé mají ověření zdrojových dat, protože některá laboratorní data ze systému elektronických zdravotních záznamů (EMR) Take Care jsou exportována do registru Clinisoft. Existují informace o kódování a datový slovník.

Shoda: Standardní operační postupy pro získávání pacientů, sběr dat, správu dat a analýzu dat jsou následující. Pro každý případ časné CRRT vyšetřovatelé vytvoří sekvenčního kontrolního pacienta s odpovídající náchylností, který a) buď nikdy nedostane CRRT, nebo b) bude pokračovat v pozdním CRRT na základě absolutních indikací.

Absolutní indikace:

1. hyperkalémie (sérový draslík ≥ 6 mEq/l),
2. těžká acidóza (pH≤7,15),
3. plazmatická močovina > 36 mmol/l (rovná se BUN=100,8 mg/dl),
4. oligurie nebo anurie (výdej moči
5. přetížení tekutinami s plicním edémem, jak je definováno přítomností všech následujících faktorů: (a) >10% akumulace tekutin (kumulativní bilance tekutin/základní hmotnost >10%), (b) oligurie (výdej moči

Hodnocení velikosti vzorku: nejprve z celkového počtu pacientů - kolem 50 000 pacientů odebraných v letech 2007-2017 - vyšetřovatelé předpokládají alespoň 5 % léčených CRRT, tj. 2500 pacientů.

hodnota pro p1: 0,35 hodnota pro p2: 0,45 hodnota pro α: 0,05 hodnota výkonu (výchozí je 0,80): .80 velikost vzorku (pro každý vzorek zvlášť) je: 376

Tato analýza síly je založena na běžné alfa a síle (0,5 a 0,8) a očekává 10% (35% mortalitu a 45% pro časnou a pozdní terapii náhrady ledvin) rozdíl v mortalitě po šesti měsících - významně menší rozdíl než ve Vaara , Karvellas a Leite studií.

To nám dává velikost vzorku 375 pacientů ve dvou skupinách, celkem 750 pacientů.

Vyšetřovatelé pravděpodobně značně překročí počty potřebné k nalezení rozdílu v úmrtnosti, pokud takový rozdíl v úmrtnosti existuje. Není jasné, zda vyšetřovatelé překročí čísla potřebná k nalezení rozdílu v ESRD-morbiditě, protože pole postrádá adekvátní data, která by umožnila analýzu síly.

Plán pro chybějící data: náš zkušební návrh se snaží omezit pravděpodobnost chybějících dat. Pokud proměnné chybí, nejsou k dispozici, nejsou hlášeny nebo neinterpretovatelné, vyšetřovatelé použijí imputaci podle posledního pozorování. To je, pravda, založeno na nevědeckých předpokladech, a proto budou provedeny analýzy citlivosti, aby se posoudila robustnost zjištění, pokud byla problémem chybějící data.

Plán statistické analýzy: Výzkumníci budou hlásit průběžná data jako mediány s mezikvartilovými rozsahy a kategorická data jako počty a procenta. Vyšetřovatelé použijí Mann-Whitney U test k porovnání kontinuálních dat a Fisherův exaktní test k porovnání kategoriálních dat. Všechny statistiky jsou dvoustranné a hodnota P menší než 0,05 bude považována za významnou.

Zahájení CRRT bude kategorizováno podle časného a pozdního zahájení podle několika různých kritérií, tj. doby od přijetí na JIP, biochemických údajů při zahájení a procenta nárůstu tělesné hmotnosti. Vyšetřovatelé poté provedou samostatnou jednorozměrnou a vícerozměrnou analýzu pro každou definici s použitím Coxových a Poissonových regresních modelů pro primární a sekundární výsledky a upraví je podle klinicky relevantních zkreslujících faktorů a nezávislých faktorů s pozorovanými rozdíly mezi pacienty s časným a pozdním zahájením renální substituční terapie.

K identifikaci prediktorů primárního a sekundárního výsledku po 6 měsících bude provedena polynomická logistická regrese konkurenčních rizik. Tento model rizik bude zahrnovat čtyřúrovňové polytomické výsledky definované jako smrt, ESRD, ESRD a smrt nebo žádný negativní výsledek. Oblast pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUC) bude použita k posouzení diskriminace každého z našich modelů časování CRRT.

Analýza bude provedena pomocí Stata verze 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).