Timing van nierfunctievervangende therapie bij ernstig zieke patiënten (TORRT)

Achtergrond

• Optimale timing van het starten van nierfunctievervangende therapie (RRT) bij ernstig zieke patiënten met acuut nierletsel (AKI) is onbekend
• Er is geen consensus die de klinische praktijk op dit punt leidt
• Tegenstrijdige resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken
• Gebrek aan consistentie met betrekking tot resultaat; moeten we kijken naar morbiditeit of mortaliteit?
• Grote variabiliteit in de timing van RRT-initiatie in deze populatie
• Dit is een belangrijke kennislacune in de ondersteuning van ernstig zieke patiënten met AKI

De meeste eerdere onderzoeken hebben gewezen op de voordelen van vroege RRT:

1. Aan de SOAP-studie (Payen 2008) namen> 3100 patiënten deel en 278 patiënten hadden RRT nodig - bij deze patiënten werd "vroege RRT" gedefinieerd als RRT-initiatie binnen twee dagen na opname op de IC, terwijl "late RRT" werd gedefinieerd als RRT-initiatie die daarna plaatsvond. De vroege RRT-groep was significant zieker, inclusief hogere SAPS II/SOFA-scores, grotere behoefte aan mechanische ventilatie en lagere urineproductie in vergelijking met de late RRT-groep. Desondanks (en zonder correctie voor deze klinische verschillen bij aanvang) waren zowel de sterfte op de IC als de ziekenhuissterfte samen met de verblijfsduur op de IC significant lager in de vroege RRT-groep.

2. Een secundaire analyse van de FINNAKI (Vaara 2014) bestudeerde 239 ernstig zieke patiënten met acuut nierletsel die werden behandeld met nierfunctievervangende therapie. De blootstelling was timing ten opzichte van bewijs van ontwikkeling van ≥ 1 "conventionele" indicaties, en er werden drie groepen gedefinieerd. A) "Pre-emptief" - geen conventionele indicatie. B) "Klassiek - urgent" - nierfunctievervangende therapie gestart < 12 uur na indicatie. C) "Klassiek - vertraagd" - nierfunctievervangende therapie gestart ≥ 12 uur na indicatie. De analyse werd gestratificeerd op basis van groep + analyse van de neiging om "preëmptief" tot niet-nierfunctievervangende therapie te behandelen. De resultaten van de mortaliteit na 90 dagen waren behoorlijk opvallend.

   Preëmptieve nierfunctievervangende therapie vs. klassieke nierfunctievervangende therapie 30% vs. 49%; OF 2.05; 95%, BI 1,0-4,1 Klassiek Urgent vs. Klassiek Vertraagd 39% vs. 68%; OF 3,85; 95% BI, 1,5-10,2 Preëmptief vs. geen nierfunctievervangende therapie (67% komt overeen) 27% vs. 49% (verschil 22,4%; 95% BI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) voerde een meta-analyse uit waarbij vroege versus late start van nierfunctievervangende therapie werd vergeleken. 15 unieke onderzoeken (2 gerandomiseerde, 4 prospectieve cohorten, 9 retrospectieve cohorten) uit 1.494 citaties. De algehele methodologische kwaliteit was laag. Vroege therapie, vergeleken met late therapie, ging gepaard met een significante verbetering van de mortaliteit na 28 dagen (odds ratio (OR) 0,45; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,28 tot 0,72).
4. Leite (2013) voerde een onderzoek uit bij 150 patiënten met AKIN stadium 3. De mortaliteit was lager in de groep met vroege nierfunctievervangende therapie (51,5 vs. 77,9%, P = 0,001). Na het bereiken van evenwicht tussen de groepen met behulp van een propensity-score, was er een significante 30,5 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 14,4 tot 45,2%, P = 0,002) relatieve afname van mortaliteit in de groep met vroege nierfunctievervangende therapie. Bovendien hadden patiënten in de groep met vroege nierfunctievervangende therapie een kortere duur van mechanische beademing, tijd op nierfunctievervangende therapie en een trend naar een kortere verblijfsduur op de intensive care (ICU).
5. Shiao (2012) keek naar 648 gevallen van postoperatieve nierfunctievervangende therapie. Definities waren: vroege (EG, ≦1 dag), intermediaire (IG, 2-3 dagen) en late (LG, ≧4 dagen) groepen. Het sterftecijfer in het ziekenhuis gecensureerd na 180 dagen werd gedefinieerd als het eindpunt. Er werd een U-vormige curve gevonden, wat aangeeft dat een tussentijdse start van nierfunctievervangende therapie gunstig was in dit cohort.
6. De twee RCT's; de AKIKI- en ELAIN-studies (2016) van NEJM en JAMA rapporteren tegenstrijdige resultaten. AKIKI toonde geen voordeel bij vroege start van nierfunctievervangende therapie, maar ELAIN wel. Complicerende zaken waren het feit dat de AKIKI-dosering onbekend was en dat IHD bij ongeveer 50% van die patiënten werd gebruikt.

Er zijn lopende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, maar STARRT-AKI (zie #2) heeft haalbaarheidsgegevens vrijgegeven.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (start maart 2012): - RCT van "vroeg" (binnen 12 uur na RIFLE-F) vs. "uitgesteld" (48-60 uur) op mortaliteit na 90 dagen bij septische AKI (geplande rekrutering ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - oplevering maart 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (mei 2012-oktober 2013). "Versneld" (n=48) versus "Standaard" (n=52). De mortaliteit na 90 dagen was vergelijkbaar, 38 en 37%. Overlevende patiënten die op dag 90 nierfunctievervangende therapie nodig hadden, werden alleen aangetroffen in de standaardarm, waarvan 3,8% afhankelijk was van dialyse. De mediane verblijfsduur op de IC en het aantal nierfunctievervangende therapiesessies waren onbeduidend lager in de versnelde groep.

Het is duidelijk dat meer kennis over uitkomsten met betrekking tot mortaliteit, morbiditeit (end-stage nierziekte) en gebruik van IC- en ziekenhuiszorg gunstig zou zijn. De onderzoekers beschikken over zeer gedetailleerde gegevens van drie ziekenhuizen op basis van een cohort van meer dan 50.000 IC-patiënten uit Stockholm. De onderzoekers zijn van mening dat het enorme aantal patiënten in combinatie met de subjectieve aard* van het starten van nierfunctievervangende therapie bruikbare informatie mogelijk maakt, wat mogelijk bijdraagt ​​aan de kennis die de RCT's hopelijk zullen opleveren.

*Het starten van nierfunctievervangende therapie (= CRRT) is gebaseerd op een spectrum van klinische informatie en voorkeur van de zorgverlener. Artsen beginnen altijd met nierfunctievervangende therapie wanneer ze worden geconfronteerd met levensbedreigende complicaties (zoals hyperkaliëmie of longoedeem). Er bestaan ​​echter grote variaties in de minimale ernst van indicaties die aanleiding geven tot het starten van nierfunctievervangende therapie. Factoren die van invloed zijn op beslissingen zijn: leeftijd, comorbiditeit, gevoeligheid voor diuretica; ernst van de ziekte (voorspelde mortaliteit); het voorschrijven van service en tijd van de dag.

Het feit dat nierfunctievervangende therapie zo "niet gereguleerd" is, is gunstig voor een cohortonderzoek, aangezien het waarschijnlijk een grote verscheidenheid aan patiënten in vroege en late groepen zal creëren. Het creëert een "natuurlijk experiment". Of het goed is voor de patiënten is een andere zaak.

Hypothese: vroege nierfunctievervangende therapie is gunstig ten opzichte van late nierfunctievervangende therapie.

Methoden: dit is een observationele cohortstudie van ernstig zieke patiënten die tussen 2007 en 2017 werden behandeld in drie ziekenhuizen (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge en Södersjukhuset) en op vijf verschillende IC's in Stockholm, Zweden, met behulp van de Clinisoft-database.

Register: De Clinisoft-database (Centricity Clinisoft, General Electric) is gebaseerd op een beheersysteem voor patiëntendatabases (PDMS), geïmplementeerd in 2005 en registreerde aanvankelijk alleen gegevens van het Karolinska Universitair Ziekenhuis Solna (Centrale medisch-chirurgische ICU en neurochirurgische/neurologische ICU, NIVA) en Karolinska Universitair Ziekenhuis Huddinge (medicochirurgische ICU, IVA). Van 2006 tot 2008 begonnen de andere ICU's (Cardiothoracale ICU, Karolinska Solna en Södersjukhusets twee ICU's, een medische en een chirurgische) Clinisoft te gebruiken. In wezen zullen de onderzoekers volledige gegevensdekking hebben van 2007/2008-2017. De neurochirurgische/neurologische ICU zal niet deelnemen aan dit onderzoek; hun patiënten die CRRT nodig hebben, worden op andere IC's behandeld.

De onderzoekers verzamelen demografische gegevens, leeftijd, geslacht en comorbiditeiten. Bovendien verzamelen de onderzoekers IC-specifieke gegevens; ernst van de ziekte, mechanische beademing, behoefte aan vasoactieve therapie, reden voor IC-opname, gegevens over de start van nierfunctievervangende therapie. Post-IC mortaliteit en mortaliteitsgegevens op verschillende tijdstippen (30, 60, 90, 180, 365 en indien van toepassing sterfte na 2 en 3 jaar) zullen worden gerapporteerd. Ten slotte zullen de onderzoekers post-ICU-morbiditeit onderzoeken, inclusief nieuwe CKD-diagnose en ESRD voor overlevenden van 90 dagen.

Vroege nierfunctievervangende therapie kan op veel manieren worden gedefinieerd, gebaseerd op:

1. Bloedureumstikstofgehalte
2. Graad van RIFLE/AKIN/KDIGO-fase
3. Uren vanaf opname op de IC
4. Mate van vloeistofoverbelasting
5. pH-niveau bij aanvang

Het Clinisoft-register, zoals vermeld, gebaseerd op de Centricity Critical Care-suite van programma's wordt beheerd door General Electric. Dit register bevat gegevens op basis van monitoren en machines voor intensieve zorg, variërend van medische pompen, beademingsapparatuur tot invasieve monitoringgegevens. Het register heeft ook laboratoriumvariabelen die automatisch worden geïmporteerd uit het systeem voor elektronische medische dossiers (EMR), Take Care. Bovendien worden regelmatig scores voor de ernst van de ziekte, centrale lijnen, lichaamsgewicht, urineproductie en medicijnen handmatig in het systeem ingevoerd. Gegevens worden regelmatig gecontroleerd als onderdeel van de standaardwerkwijze van het ziekenhuis. Er zijn gegevenssomcontroles die ervoor zorgen dat vooraf gedefinieerde regels en bereiken worden gevolgd. De onderzoekers beschikken over brongegevensverificatie, aangezien sommige laboratoriumgegevens van het elektronische medische dossiers (EMR)-systeem Take Care worden geëxporteerd naar het Clinisoft-register. Er is coderingsinformatie en een datadictionary.

Matching: De Standard Operating Procedures voor patiëntenwerving, gegevensverzameling, gegevensbeheer en gegevensanalyse zijn als volgt. Voor elk geval van vroege CRRT zullen de onderzoekers een sequentieel gematchte controlepatiënt creëren die a) of nooit CRRT zal krijgen of b) late CRRT zal krijgen op basis van absolute indicaties.

Absolute indicaties:

1. hyperkaliëmie (serumkalium≥6 mEq/L),
2. ernstige acidose (pH≤7,15),
3. plasma ureum>36 mmol/L (komt overeen met BUN=100,8 mg/dl),
4. oligurie of anurie (urineproductie
5. vochtophoping met longoedeem zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van alle volgende factoren: (a) >10% vochtophoping (cumulatieve vochtbalans/gewicht bij aanvang >10%), (b) oligurie (urineproductie

Beoordeling van de steekproefomvang: ten eerste, van het totale aantal patiënten - ongeveer 50.000 patiënten verzameld in de jaren 2007-2017 - verwachten de onderzoekers dat ten minste 5% wordt behandeld met CRRT, d.w.z. 2500 patiënten.

waarde voor p1: 0,35 waarde voor p2: 0,45 waarde voor α: .05 waarde voor vermogen (standaard is .80): .80 steekproefomvang (voor elke steekproef afzonderlijk) is: 376

Deze poweranalyse is gebaseerd op normale alfa en power (0,5 en 0,8) en verwacht een verschil van 10% (35% mortaliteit en 45% voor vroege versus late nierfunctievervangende therapie) in mortaliteit na zes maanden - significant kleiner verschil dan in de Vaara , Karvellas en Leite studies.

Dit geeft ons een steekproefomvang van 375 patiënten in de twee groepen, 750 patiënten in totaal.

De onderzoekers zullen waarschijnlijk veel verder gaan dan de aantallen die nodig zijn om een ​​verschil in mortaliteit te vinden als een dergelijk verschil in mortaliteit bestaat. Het is onduidelijk of de onderzoekers de aantallen zullen overschrijden die nodig zijn om een ​​verschil in ESRD-morbiditeit te vinden, aangezien het veld onvoldoende gegevens heeft om een ​​poweranalyse mogelijk te maken.

Plan voor ontbrekende gegevens: ons proefontwerp probeert de kans op ontbrekende gegevens te beperken. Als variabelen ontbreken, niet beschikbaar zijn, niet worden gerapporteerd of niet kunnen worden geïnterpreteerd, gebruiken de onderzoekers imputatie op basis van laatste waarneming. Dit is weliswaar gebaseerd op onwetenschappelijke aannames, daarom zullen gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd om de robuustheid van bevindingen te beoordelen wanneer ontbrekende gegevens een probleem zijn geweest.

Statistisch analyseplan: De onderzoekers rapporteren continue gegevens als medianen met interkwartielbereiken en categorische gegevens als tellingen en percentages. De onderzoekers zullen de Mann-Whitney U-test gebruiken om continue gegevens te vergelijken en de Fisher's exact-test om categorische gegevens te vergelijken. Alle statistieken zijn tweezijdig en een P-waarde van minder dan 0,05 wordt als significant beschouwd.

De start van CRRT zal worden gecategoriseerd op basis van vroege en late start volgens verschillende criteria, d.w.z. tijd vanaf IC-opname, biochemische gegevens bij aanvang en percentage van de toename van het lichaamsgewicht. De onderzoekers zullen vervolgens afzonderlijke univariate en multivariate analyses uitvoeren voor elke definitie, gebruikmakend van Cox- en Poisson-regressiemodellen voor primaire en secundaire uitkomsten en corrigeren voor klinisch relevante confounders en onafhankelijke factoren met waargenomen verschillen tussen patiënten met vroege en late start van nierfunctievervangende therapie.

Er zal een polynomiale logistische regressie met concurrerende risico's worden uitgevoerd om voorspellers van de primaire en secundaire uitkomst na 6 maanden te identificeren. Dit risicomodel omvat polytome uitkomsten op vier niveaus, gedefinieerd als overlijden, ESRD, ESRD en overlijden of geen negatief resultaat. Het gebied onder de Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) zal worden gebruikt om de discriminatie van elk van onze CRRT-timingmodellen te beoordelen.

Analyse zal worden uitgevoerd met behulp van Stata versie 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, VS).