Momento de la terapia de reemplazo renal en pacientes críticos (TORRT)

Antecedentes

• Se desconoce el momento óptimo para el inicio de la terapia de reemplazo renal (TRR) en pacientes críticamente enfermos con lesión renal aguda (IRA).
• No hay consenso que guíe la práctica clínica sobre este tema
• Resultados contradictorios de ensayos controlados aleatorios
• Falta de consistencia con respecto al resultado; ¿Deberíamos fijarnos en la morbilidad o la mortalidad?
• Amplia variabilidad en el momento de inicio de TRS en esta población
• Esta es una brecha de conocimiento importante en el apoyo de pacientes críticos con LRA

La mayoría de los estudios anteriores han señalado los beneficios de la RRT temprana:

1. El estudio SOAP (Payen 2008) reclutó a más de 3100 pacientes y 278 pacientes requirieron TRS; en estos pacientes, "TRR temprano" se definió como el inicio del TRR dentro de los dos días posteriores al ingreso en la UCI, mientras que "TRR tardío" se definió como el inicio del TRR que se produjo posteriormente. El grupo de RRT temprano estaba significativamente más enfermo, incluidas puntuaciones más altas de SAPS II/SOFA, mayor necesidad de ventilación mecánica y menor producción de orina en comparación con el grupo de RRT tardío. A pesar de esto (y sin ajustar por estas diferencias clínicas al inicio del estudio), tanto la mortalidad hospitalaria como en la UCI, junto con la duración de la estancia en la UCI, fueron significativamente menores en el grupo de TRR temprano.

2. Un análisis secundario de FINNAKI (Vaara 2014) estudió a 239 pacientes en estado crítico con lesión renal aguda tratados con terapia de reemplazo renal. La exposición fue temporal en relación con la evidencia de desarrollar ≥ 1 indicaciones "convencionales", y se definieron tres grupos. A) "Preventivo" - sin indicación convencional. B) "Clásico - urgente" - terapia de reemplazo renal iniciada < 12 h de indicación. C) "Clásica - tardía" - terapia de reemplazo renal iniciada ≥ 12 h después de la indicación. El análisis se estratificó por grupo + análisis de propensión emparejado de tratamiento "preventivo" a no tratado con terapia de reemplazo renal. Los resultados de la mortalidad a los 90 días fueron bastante sorprendentes.

   Terapia de reemplazo renal preventiva vs. Terapia de reemplazo renal clásica 30% vs. 49%; O 2,05; 95%, IC 1.0-4.1 Clásico Urgente vs. Clásico Tardío 39% vs. 68%; O 3,85; IC del 95 %, 1,5-10,2 Terapia preventiva frente a ninguna terapia de reemplazo renal (67 % emparejado) 27 % frente a 49 % (diferencia 22,4 %; IC del 95 %, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) realizó un metanálisis que comparó el inicio temprano versus tardío de la terapia de reemplazo renal. 15 estudios únicos (2 aleatorizados, 4 de cohorte prospectiva, 9 de cohorte retrospectiva) de 1494 citas. La calidad metodológica general fue baja. El tratamiento temprano, en comparación con el tardío, se asoció con una mejora significativa en la mortalidad a los 28 días (odds ratio [OR] 0,45; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,28 a 0,72).
4. Leite (2013) realizó un estudio de 150 pacientes con AKIN estadio 3. La mortalidad fue menor en el grupo de terapia de reemplazo renal temprana (51.5 vs. 77.9%, P = 0,001). Después de lograr el equilibrio entre los grupos utilizando una puntuación de propensión, hubo una disminución relativa significativa de la mortalidad de 30,5 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 14,4 a 45,2 %, P = 0,002) en el grupo de terapia de reemplazo renal temprana. Además, los pacientes en el grupo de terapia de reemplazo renal temprana tuvieron una menor duración de la ventilación mecánica, tiempo en terapia de reemplazo renal y una tendencia a una menor duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
5. Shiao (2012) analizó 648 casos de terapia de reemplazo renal postoperatoria. Las definiciones fueron: grupos temprano (EG, ≦1 día), intermedio (IG, 2-3 días) y tardío (LG, ≧4 días). La tasa de mortalidad hospitalaria censurada a los 180 días se definió como punto final. Se encontró una curva en forma de U, lo que indica que el inicio intermedio de la terapia de reemplazo renal fue beneficioso en esta cohorte.
6. Los dos ECA; los estudios AKIKI y ELAIN (2016) de NEJM y JAMA informan resultados contradictorios. AKIKI no mostró ningún beneficio con el inicio temprano de la terapia de reemplazo renal pero ELAIN sí. Para complicar las cosas, se desconocía la dosificación de AKIKI y se utilizó IHD en alrededor del 50 % de esos pacientes.

Hay ensayos controlados aleatorios en curso, pero STARRT-AKI (ver #2) ha publicado datos de viabilidad.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (inicio en marzo de 2012): - ECA de "temprano" (dentro de las 12 horas de RIFLE-F) versus "diferido" (48-60 horas) sobre la mortalidad a los 90 días en LRA séptica (reclutamiento planificado ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - finalización en marzo de 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (mayo de 2012 a octubre de 2013). "Acelerado" (n=48) frente a "Estándar" (n=52). La mortalidad a 90 días fue similar, 38 y 37%. Los pacientes sobrevivientes que requerían terapia de reemplazo renal en el día 90 solo se encontraron en el brazo estándar, donde el 3,8 % dependía de la diálisis. La duración media de la estancia en la UCI y el número de sesiones de terapia de reemplazo renal fueron significativamente inferiores en el grupo acelerado.

Está claro que sería beneficioso un mayor conocimiento sobre los resultados relacionados con la mortalidad, la morbilidad (enfermedad renal en etapa terminal), así como el consumo de atención en la UCI y en el hospital. Los investigadores tienen datos muy detallados de tres hospitales basados ​​en una cohorte de más de 50 000 pacientes de la UCI de Estocolmo. Los investigadores creen que el gran número de pacientes combinado con la naturaleza subjetiva* del inicio de la terapia de reemplazo renal permite obtener información útil, lo que podría aumentar el conocimiento que se espera que aporten los ECA.

*El inicio de la terapia de reemplazo renal (= TRRC) se basa en un espectro de información clínica y sesgo del proveedor. Los médicos siempre inician la terapia de reemplazo renal cuando se enfrentan a complicaciones potencialmente mortales (como hiperpotasemia o edema pulmonar). Sin embargo, existen amplias variaciones en la gravedad mínima de las indicaciones que motivan el inicio de la terapia de reemplazo renal. Los factores que influyen en las decisiones incluyen: edad, comorbilidad, capacidad de respuesta al desafío con diuréticos; gravedad de la enfermedad (mortalidad prevista); servicio de prescripción y hora del día.

El hecho de que la terapia de reemplazo renal esté tan "no regulada" es beneficioso para un estudio de cohortes, ya que es probable que cree una amplia variedad de pacientes en grupos tempranos y tardíos. Crea un "experimento natural". Si es bueno para los pacientes es otra cosa.

Hipótesis: la terapia de reemplazo renal temprana es beneficiosa en comparación con la terapia de reemplazo renal tardía.

Métodos: este es un estudio de cohorte observacional de pacientes críticos tratados en tres hospitales (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge y Södersjukhuset) y en cinco UCI diferentes en Estocolmo, Suecia, entre 2007 y 2017 utilizando la base de datos Clinisoft.

Registro: La base de datos de Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) se basa en un sistema de gestión de bases de datos de pacientes (PDMS), implementado en 2005 e inicialmente solo registró datos del Hospital Universitario Karolinska Solna (UCI medicoquirúrgica central y UCI neuroquirúrgica/neurológica, NIVA) y Karolinska University Hospital Huddinge (UCI medicoquirúrgica, IVA). De 2006 a 2008, las otras UCI (UCI cardiotorácica, Karolinska Solna y Södersjukhusets, dos UCI, una médica y otra quirúrgica) comenzaron a usar Clinisoft. Esencialmente, los investigadores tendrán una cobertura de datos completa desde 2007/2008-2017. La UCI neuroquirúrgica/neurológica no participará en este estudio; sus pacientes con necesidad de CRRT son tratados en otras UCI.

Los investigadores recogerán datos demográficos, edad, sexo y comorbilidades. Además, los investigadores recopilarán datos específicos de la UCI; gravedad de la enfermedad, ventilación mecánica, necesidad de terapia vasoactiva, motivo de ingreso en la UCI, datos sobre el inicio de la terapia de reemplazo renal. Se informarán los datos de mortalidad y mortalidad posteriores a la UCI en diferentes momentos (30, 60, 90, 180, 365 y, cuando corresponda, mortalidad a los 2 y 3 años). Por último, los investigadores investigarán la morbilidad posterior a la UCI, incluido el diagnóstico de ERC de nueva aparición y la ESRD para los sobrevivientes de 90 días.

La terapia de reemplazo renal temprana se puede definir de muchas maneras, según:

1. Nivel de nitrógeno ureico en sangre
2. Grado de la etapa RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Horas desde ingreso en UCI
4. Grado de sobrecarga de líquidos
5. Nivel de pH al inicio

El registro de Clinisoft, como se mencionó, basado en la suite de programas Centricity Critical Care está a cargo de General Electric. Este registro tiene datos basados ​​en monitores y máquinas de cuidados intensivos, que van desde bombas médicas, respiradores hasta datos de monitoreo invasivo. El registro también cuenta con variables de laboratorio importadas automáticamente del sistema de historias clínicas electrónicas (HME), Take Care. Además, los puntajes de gravedad de la enfermedad, las líneas centrales, el peso corporal, la producción de orina y los medicamentos se ingresan manualmente en el sistema de forma regular. Los datos se auditan regularmente como parte del procedimiento operativo estándar del hospital. Hay verificaciones de suma de datos que garantizan que se sigan las reglas y los rangos predefinidos. Los investigadores tienen verificación de datos de origen, ya que algunos datos de laboratorio del sistema de registros médicos electrónicos (EMR) Take Care se exportan al registro de Clinisoft. Existe información de codificación y un diccionario de datos.

Coincidencia: los procedimientos operativos estándar para el reclutamiento de pacientes, la recopilación de datos, la gestión de datos y el análisis de datos son los siguientes. Para cada caso de CRRT temprana, los investigadores crearán un paciente de control emparejado secuencialmente por propensión que a) nunca recibirá CRRT o b) continuará recibiendo CRRT tardía según indicaciones absolutas.

Indicaciones absolutas:

1. hiperpotasemia (potasio sérico ≥6 mEq/L),
2. acidosis severa (pH≤7.15),
3. urea plasmática >36 mmol/L (igual a BUN=100,8 mg/dl),
4. oliguria o anuria (producción de orina
5. sobrecarga de líquidos con edema pulmonar definida por la presencia de todos los siguientes factores: (a) >10 % de acumulación de líquidos (equilibrio acumulativo de líquidos/peso inicial >10 %), (b) oliguria (diuresis

Evaluación del tamaño de la muestra: en primer lugar, del número total de pacientes (alrededor de 50 000 pacientes recolectados durante los años 2007-2017), los investigadores anticipan que al menos el 5 % será tratado con CRRT, es decir, 2500 pacientes.

valor para p1: 0.35 valor para p2: 0.45 valor para α: .05 valor de potencia (el valor predeterminado es .80): .80 el tamaño de la muestra (para cada muestra por separado) es: 376

Este análisis de potencia se basa en alfa normal y potencia (0,5 y 0,8) y prevé una diferencia de mortalidad a los seis meses del 10 % (un 35 % de mortalidad y un 45 % para la terapia de reemplazo renal temprana frente a la tardía), una diferencia significativamente menor que en el Vaara , Karvellas y estudios de Leite.

Esto nos da un tamaño de muestra de 375 pacientes en los dos grupos, 750 pacientes en total.

Es probable que los investigadores excedan en gran medida los números necesarios para encontrar una diferencia en la mortalidad, si existe tal diferencia de mortalidad. No está claro si los investigadores excederán los números necesarios para encontrar una diferencia en la morbilidad por ESRD, ya que el campo carece de datos adecuados para permitir un análisis de potencia.

Plan para datos faltantes: el diseño de nuestro ensayo busca limitar la probabilidad de que falten datos. Si faltan variables, no están disponibles, no se informan o no se pueden interpretar, los investigadores utilizarán la imputación por última observación. Es cierto que esto se basa en suposiciones no científicas, por lo que se realizarán análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los hallazgos cuando los datos faltantes hayan sido un problema.

Plan de análisis estadístico: los investigadores informarán los datos continuos como medianas con rangos intercuartílicos y los datos categóricos como conteos y porcentajes. Los investigadores utilizarán la prueba U de Mann-Whitney para comparar datos continuos y la prueba exacta de Fisher para comparar datos categóricos. Todas las estadísticas son de dos colas y un valor de P de menos de 0,05 se considerará significativo.

El inicio de CRRT se clasificará según el inicio temprano y tardío de acuerdo con varios criterios diferentes, es decir, el tiempo desde el ingreso en la UCI, los datos bioquímicos al inicio y el porcentaje de aumento de peso corporal. Luego, los investigadores realizarán análisis univariados y multivariados por separado para cada definición, utilizando modelos de regresión de Cox y Poisson para los resultados primarios y secundarios y ajustarán los factores de confusión clínicamente relevantes y los factores independientes con diferencias observadas entre pacientes con inicio temprano y tardío de terapia de reemplazo renal.

Se realizará una regresión logística polinomial de riesgos competitivos para identificar predictores de resultados primarios y secundarios a los 6 meses. Este modelo de riesgos incluirá resultados politómicos de cuatro niveles definidos como muerte, ESRD, ESRD y muerte o ningún resultado negativo. El área bajo la curva característica operativa (AUC) del receptor se utilizará para evaluar la discriminación de cada uno de nuestros modelos de tiempo CRRT.

El análisis se realizará utilizando Stata versión 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, EE. UU.).