Сроки заместительной почечной терапии у пациентов в критическом состоянии (TORRT)

Задний план

• Оптимальные сроки начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) у пациентов в критическом состоянии с острым повреждением почек (ОПП) неизвестны.
• Нет консенсуса в клинической практике по этому вопросу.
• Противоречивые результаты рандомизированных контролируемых испытаний
• Отсутствие последовательности в отношении результата; мы должны смотреть на заболеваемость или смертность?
• Широкая вариабельность сроков начала ЗПТ в этой популяции.
• Это важный пробел в знаниях о поддержке тяжелобольных пациентов с ОПП.

Большинство предыдущих исследований указывали на преимущества ранней ЗПТ:

1. В исследовании SOAP (Payen, 2008) приняли участие более 3100 пациентов, из которых 278 пациентов нуждались в ЗПТ. У этих пациентов «ранняя ЗПТ» определялась как начало ЗПТ в течение двух дней после поступления в отделение интенсивной терапии, тогда как «поздняя ЗПТ» определялась как начало ЗПТ после этого. Группа ранней ЗПТ была значительно хуже, включая более высокие баллы SAPS II/SOFA, большую потребность в ИВЛ и более низкий диурез по сравнению с группой поздней ЗПТ. Несмотря на это (и без поправки на эти клинические различия на исходном уровне), как ОРИТ, так и госпитальная смертность вместе с продолжительностью пребывания в ОРИТ были значительно ниже в группе ранней ЗПТ.

2. Вторичный анализ FINNAKI (Vaara 2014) изучил 239 пациентов в критическом состоянии с острым повреждением почек, получавших заместительную почечную терапию. Воздействие определялось по времени относительно признаков развития ≥ 1 «обычных» признаков, и были определены три группы. А) "Упреждающий" - без условного указания. Б) «Классический — срочный» — заместительная почечная терапия начата менее чем за 12 часов до показания. C) «Классическая — отсроченная» — заместительная почечная терапия начата через ≥ 12 ч после показания. Анализ был стратифицирован по группам + сопоставленный анализ склонности «упреждающих» к лечению без заместительной почечной терапии. Результаты 90-дневной смертности были весьма поразительны.

   Превентивная заместительная почечная терапия по сравнению с классической заместительной почечной терапией 30% против 49%; ИЛИ 2,05; 95 %, ДИ 1,0–4,1 Классическое срочное и классическое отложенное 39 % и 68 %; или 3,85; 95% ДИ, 1,5-10,2 Упреждающая заместительная почечная терапия по сравнению с отсутствием заместительной почечной терапии (67% соответствуют) 27% по сравнению с 49% (разн. 22,4%; 95% ДИ, 7,5–35,9)

3. Karvellas (2011) провел метаанализ, сравнивая раннее и позднее начало заместительной почечной терапии. 15 уникальных исследований (2 рандомизированных, 4 проспективных когорты, 9 ретроспективных когорт) из 1494 цитирований. Общее методологическое качество было низким. Ранняя, по сравнению с поздней, терапия была связана со значительным снижением 28-дневной смертности (отношение шансов (ОШ) 0,45; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,28 до 0,72).
4. Leite (2013) провел исследование 150 пациентов с AKIN 3 стадии. Смертность была ниже в группе ранней заместительной почечной терапии (51,5 против 77,9%, Р = 0,001). После достижения баланса между группами с использованием шкалы предрасположенности наблюдалось значительное относительное снижение смертности на 30,5 (95% доверительный интервал [ДИ] от 14,4 до 45,2%, P = 0,002) в группе ранней заместительной почечной терапии. Кроме того, пациенты в группе ранней заместительной почечной терапии имели меньшую продолжительность искусственной вентиляции легких, время на заместительной почечной терапии и тенденцию к сокращению продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ).
5. Shiao (2012) рассмотрел 648 случаев послеоперационной заместительной почечной терапии. Были определены следующие определения: ранняя (EG, ≥1 день), промежуточная (IG, 2-3 дня) и поздняя (LG, ≥4 дня) группы. В качестве конечной точки была определена внутрибольничная смертность, цензурированная на 180-й день. Была обнаружена U-образная кривая, указывающая на то, что промежуточное начало заместительной почечной терапии было полезным в этой когорте.
6. два РКИ; исследования AKIKI и ELAIN (2016 г.) от NEJM и JAMA сообщают о противоречивых результатах. AKIKI не продемонстрировал положительного эффекта при раннем начале заместительной почечной терапии, в отличие от ELAIN. Ситуация осложнялась тем, что дозировка ОПП была неизвестна, а ИГД использовалась примерно у 50% этих пациентов.

В настоящее время продолжаются рандомизированные контролируемые испытания, но STARRT-AKI (см. № 2) опубликовал данные о целесообразности.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (начало марта 2012 г.): — РКИ «раннего» (в течение 12 часов после RIFLE-F) против «отсроченного» (48–60 часов) летальности в течение 90 дней при септическом ОПП (запланированное набор ~ 824) — PI: JP Quenot (Дижон) - завершение в марте 2015 г.
2. СТАРРТ-АКИ (NCT01557361) (май 2012 г. - октябрь 2013 г.). «Ускоренный» (n = 48) против «Стандартный» (n = 52). 90-дневная смертность была одинаковой, 38 и 37%. Выжившие пациенты, нуждающиеся в заместительной почечной терапии на 90-й день, были обнаружены только в стандартной группе, где 3,8% зависели от диализа. Средняя продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и количество сеансов заместительной почечной терапии были незначительно ниже в группе акселерации.

Ясно, что было бы полезно получить больше информации об исходах, касающихся смертности, заболеваемости (терминальная стадия почечной недостаточности), а также потребления услуг интенсивной терапии и стационарной помощи. У исследователей есть очень подробные данные из трех больниц, основанные на когорте из более чем 50 000 пациентов отделения интенсивной терапии из Стокгольма. Исследователи считают, что огромное количество пациентов в сочетании с субъективным характером* начала заместительной почечной терапии позволяет получить полезную информацию, потенциально дополняя знания, которые, как мы надеемся, принесут РКИ.

*Начало заместительной почечной терапии (= CRRT) основано на спектре клинической информации и предвзятости поставщика. Клиницисты всегда начинают заместительную почечную терапию, когда сталкиваются с опасными для жизни осложнениями (такими как гиперкалиемия или отек легких). Однако существуют широкие различия в минимальной тяжести показаний к началу заместительной почечной терапии. Факторы, влияющие на решения, включают: возраст, сопутствующую патологию, реакцию на диуретики; тяжесть заболевания (прогнозируемая смертность); Назначение услуги и время суток.

Тот факт, что заместительная почечная терапия настолько «нерегулируема», полезен для когортного исследования, поскольку, вероятно, будет создано большое разнообразие пациентов в ранних и поздних группах. Это создает «естественный эксперимент». Другое дело, хорошо ли это для пациентов.

Гипотеза: ранняя заместительная почечная терапия выгоднее поздней заместительной почечной терапии.

Методы: это обсервационное когортное исследование пациентов в критическом состоянии, проходивших лечение в трех больницах (Каролинска Сольна, Каролинска Худдинге и Сёдерсьюхусет) и в пяти различных отделениях интенсивной терапии в Стокгольме, Швеция, в период с 2007 по 2017 год с использованием базы данных Clinisoft.

Реестр: База данных Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) основана на системе управления базами данных пациентов (PDMS), внедренной в 2005 г. и изначально записывавшей данные только из Каролинской университетской больницы Сольна (Центральное медико-хирургическое отделение интенсивной терапии и нейрохирургическое/неврологическое отделение интенсивной терапии, NIVA) и Каролинска. Университетская клиника Худдинге (медико-хирургическое отделение интенсивной терапии, IVA). С 2006 по 2008 год другие отделения интенсивной терапии (кардиоторакальное отделение интенсивной терапии, Каролинска Сольна и Södersjukhusets, два отделения интенсивной терапии, одно терапевтическое и одно хирургическое) начали использовать Clinisoft. По сути, у следователей будет полный охват данных за 2007/2008–2017 годы. Нейрохирургическое/неврологическое отделение интенсивной терапии не будет участвовать в этом исследовании; их пациенты, нуждающиеся в ПЗПТ, лечатся в других отделениях интенсивной терапии.

Исследователи будут собирать демографические данные, возраст, пол и сопутствующие заболевания. Кроме того, следователи будут собирать конкретные данные отделения интенсивной терапии; тяжесть заболевания, искусственная вентиляция легких, потребность в вазоактивной терапии, причина госпитализации в ОИТ, данные о начале заместительной почечной терапии. Будут представлены данные о смертности после пребывания в отделении интенсивной терапии и данные о смертности в различные моменты времени (30, 60, 90, 180, 365 и, если применимо, смертность за 2 и 3 года). Наконец, исследователи изучат заболеваемость после пребывания в отделении интенсивной терапии, включая впервые выявленную ХБП и терминальную почечную недостаточность у выживших в течение 90 дней.

Ранняя заместительная почечная терапия может быть определена многими способами, основанными на:

1. Уровень азота мочевины крови
2. Ступень RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Часы с момента поступления в отделение интенсивной терапии
4. Степень перегрузки жидкостью
5. Уровень pH в начале

Реестр Clinisoft, как уже упоминалось, основан на наборе программ Centricity Critical Care и находится в ведении General Electric. В этом реестре есть данные, основанные на мониторах и машинах интенсивной терапии, от медицинских насосов, респираторов до данных инвазивного мониторинга. В реестре также есть лабораторные переменные, автоматически импортированные из системы электронных медицинских карт (EMR) Take Care. Кроме того, в систему регулярно вручную вводятся показатели тяжести заболевания, центральные линии, масса тела, диурез и лекарства. Данные регулярно проверяются в рамках стандартной операционной процедуры больницы. Существуют проверки суммы данных, обеспечивающие соблюдение предопределенных правил и диапазонов. У следователей есть проверка исходных данных, так как некоторые лабораторные данные из системы электронных медицинских карт (EMR) Take Care экспортируются в реестр Clinisoft. Существует информация о кодировании и словарь данных.

Сопоставление: Стандартные операционные процедуры для набора пациентов, сбора данных, управления данными и анализа данных следующие. Для каждого случая ранней ПЗПТ исследователи последовательно создают контрольного пациента с соответствующей предрасположенностью, который а) либо никогда не будет получать ПЗПТ, либо б) продолжит получать позднюю ПЗПТ на основании абсолютных показаний.

Абсолютные показания:

1. гиперкалиемия (сывороточный калий ≥6 мЭкв/л),
2. тяжелый ацидоз (pH≤7,15),
3. мочевина плазмы> 36 ммоль/л (соответствует азоту мочевины = 100,8 мг/дл),
4. олигурия или анурия (диурез
5. перегрузка жидкостью с отеком легких, что определяется наличием всех следующих факторов: (а) >10% накопление жидкости (кумулятивный баланс жидкости/базовый вес>10%), (б) олигурия (диурез

Оценка размера выборки: во-первых, из общего числа пациентов - около 50 000 пациентов, собранных в течение 2007-2017 гг. - исследователи ожидают, что не менее 5% будут получать ПЗПТ, т.е. 2500 пациентов.

значение для p1: 0,35 значение для p2: 0,45 значение для α: 0,05 значение мощности (по умолчанию 0,80): 0,80 размер выборки (для каждой выборки отдельно) составляет: 376

Этот анализ мощности основан на обычных значениях альфа и мощности (0,5 и 0,8) и предполагает 10% (35% смертность и 45% для ранней и поздней заместительной почечной терапии) разницу в смертности через шесть месяцев — значительно меньшую разницу, чем в исследовании Vaara. , исследования Карвелласа и Лейте.

Это дает нам размер выборки 375 пациентов в двух группах, всего 750 пациентов.

Исследователи, вероятно, значительно превысят число, необходимое для обнаружения разницы в смертности, если такая разница в смертности существует. Неясно, превысят ли исследователи количество, необходимое для выявления различий в заболеваемости терминальной стадией почечной недостаточности, поскольку в полевых условиях отсутствуют адекватные данные, позволяющие провести анализ мощности.

Планируйте отсутствующие данные: наша пробная версия направлена ​​на то, чтобы ограничить вероятность отсутствующих данных. Если переменные отсутствуют, недоступны, не сообщаются или не поддаются интерпретации, исследователи будут использовать вменение по последнему наблюдению. Это, по общему признанию, основано на ненаучных предположениях, поэтому будет проводиться анализ чувствительности для оценки надежности результатов, когда отсутствующие данные были проблемой.

План статистического анализа: Исследователи будут сообщать непрерывные данные в виде медианы с межквартильными диапазонами и категориальные данные в виде количества и процентов. Исследователи будут использовать U-критерий Манна-Уитни для сравнения непрерывных данных и точный критерий Фишера для сравнения категорийных данных. Вся статистика является двусторонней, и значение P менее 0,05 будет считаться значимым.

Начало ПЗПТ будет классифицироваться в соответствии с ранним и поздним началом в соответствии с несколькими различными критериями, т. е. временем с момента поступления в отделение интенсивной терапии, биохимическими данными в начале и процентом увеличения массы тела. Затем исследователи проведут отдельный одномерный и многомерный анализ для каждого определения, используя регрессионные модели Кокса и Пуассона для первичных и вторичных исходов, и скорректируют клинически значимые вмешивающиеся факторы и независимые факторы с наблюдаемыми различиями между пациентами с ранним и поздним началом заместительной почечной терапии.

Будет проведена полиномиальная логистическая регрессия конкурирующих рисков для определения предикторов первичного и вторичного исхода через 6 месяцев. Эта модель рисков будет включать четырехуровневые политомические исходы, определяемые как смерть, ESRD, ESRD и смерть или отсутствие отрицательного исхода. Площадь под кривой рабочей характеристики приемника (AUC) будет использоваться для оценки различения каждой из наших моделей синхронизации CRRT.

Анализ будет выполняться с использованием Stata версии 12 (StataCorp LP, Колледж-Стейшн, Техас, США).