Momento da Terapia de Substituição Renal em Pacientes Críticos (TORRT)

Fundo

• O momento ideal para o início da terapia renal substitutiva (TRS) em pacientes gravemente enfermos com lesão renal aguda (LRA) é desconhecido
• Nenhum consenso orienta a prática clínica sobre esta questão
• Resultados conflitantes de ensaios controlados randomizados
• Falta de consistência em relação ao resultado; devemos olhar para morbidade ou mortalidade?
• Grande variabilidade no momento do início da TRS nesta população
• Esta é uma importante lacuna de conhecimento no suporte de pacientes gravemente enfermos com LRA

A maioria dos estudos anteriores apontou para os benefícios da TRS precoce:

1. O estudo SOAP (Payen 2008) inscreveu > 3.100 pacientes e 278 pacientes necessitaram de TRS - nesses pacientes, "TRS precoce" foi definido como início de TRS dentro de dois dias após a admissão na UTI, enquanto "TRS tardio" foi definido como início de TRS ocorrendo posteriormente. O grupo RRT inicial foi significativamente mais doente, incluindo pontuações SAPS II/SOFA mais altas, maior necessidade de ventilação mecânica e menor produção de urina em comparação com o grupo RRT tardio. Apesar disso (e sem ajuste para essas diferenças clínicas no início do estudo), tanto a mortalidade na UTI quanto no hospital, juntamente com o tempo de internação na UTI, foram significativamente menores no grupo de TRS precoce.

2. Uma análise secundária do FINNAKI (Vaara 2014) estudou 239 pacientes criticamente enfermos com lesão renal aguda tratados com terapia renal substitutiva. A exposição foi temporal em relação à evidência de desenvolvimento ≥ 1 indicações "convencionais", e três grupos foram definidos. A) "Preemptiva" - sem indicação convencional. B) "Clássica - urgente" - terapia renal substitutiva iniciada < 12h da indicação. C) "Clássica - tardia" - terapia renal substitutiva iniciada ≥ 12h após a indicação. A análise foi estratificada por análise de grupo + pareamento de propensão de tratamento "preventivo" para terapia de substituição não renal. Os resultados de mortalidade em 90 dias foram bastante impressionantes.

   Terapia de substituição renal preventiva vs. Terapia de substituição renal clássica 30% vs. 49%; OU 2,05; 95%, IC 1,0-4,1 Clássico Urgente vs. Clássico Atrasado 39% vs. 68%; OU 3,85; 95% CI, 1,5-10,2 Preemptivo vs. nenhuma terapia de substituição renal (67% compatível) 27% vs. 49% (dif 22,4%; 95% CI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) realizou uma meta-análise comparando o início precoce versus tardio da terapia renal substitutiva. 15 estudos únicos (2 randomizados, 4 coortes prospectivos, 9 coortes retrospectivos) de 1.494 citações. A qualidade metodológica geral foi baixa. A terapia precoce, em comparação com a terapia tardia, foi associada a uma melhora significativa na mortalidade em 28 dias (odds ratio (OR) 0,45; intervalo de confiança (IC) de 95%, 0,28 a 0,72).
4. Leite (2013) realizou um estudo com 150 pacientes com AKIN estágio 3. A mortalidade foi menor no grupo de terapia renal substitutiva precoce (51,5 vs. 77,9%, P = 0,001). Depois de alcançar o equilíbrio entre os grupos usando um escore de propensão, houve uma diminuição relativa significativa de 30,5 (intervalo de confiança de 95% [IC] 14,4 a 45,2%, P = 0,002) da mortalidade no grupo de terapia renal substitutiva precoce. Além disso, os pacientes do grupo de terapia renal substitutiva precoce apresentaram menor tempo de ventilação mecânica, tempo de terapia renal substitutiva e tendência a menor tempo de permanência na unidade de terapia intensiva (UTI).
5. Shiao (2012) analisou 648 casos pós-operatórios de terapia renal substitutiva. As definições foram: grupos precoce (GE, ≦1 dia), intermediário (GI, 2-3 dias) e tardio (GL, ≧4 dias). A taxa de mortalidade intra-hospitalar censurada em 180 dias foi definida como o desfecho. Uma curva em forma de U foi encontrada, indicando que o início intermediário da terapia renal substitutiva foi benéfico nesta coorte.
6. Os dois RCTs; os estudos AKIKI e ELAIN (2016) do NEJM e JAMA relatam resultados conflitantes. AKIKI não mostrou benefício com o início precoce da terapia de substituição renal, mas ELAIN sim. O que complicava era o fato de a dosagem de AKIKI ser desconhecida e a DIC ter sido usada em cerca de 50% desses pacientes.

Existem estudos randomizados controlados em andamento, mas o STARRT-AKI (consulte o item 2) divulgou dados de viabilidade.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (início em março de 2012): - RCT de "precoce" (dentro de 12 horas de RIFLE-F) vs. "adiado" (48-60 horas) na mortalidade de 90 dias em IRA séptica (recrutamento planejado ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - conclusão março 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (maio de 2012 a outubro de 2013). "Acelerado" (n=48) vs "Padrão" (n=52). A mortalidade em 90 dias foi semelhante, 38 e 37%. Os pacientes sobreviventes que necessitam de terapia renal substitutiva no dia 90 foram encontrados apenas no braço padrão, onde 3,8% eram dependentes de diálise. O tempo médio de internação na UTI e o número de sessões de terapia renal substitutiva foram significativamente menores no grupo acelerado.

É claro que seria benéfico mais conhecimento sobre o resultado em relação à mortalidade, morbidade (doença renal em estágio terminal), bem como consumo de cuidados em UTI e hospital. Os investigadores têm dados altamente detalhados de três hospitais com base em uma coorte de mais de 50.000 pacientes de UTI de Estocolmo. Os investigadores acreditam que o grande número de pacientes combinado com a natureza subjetiva* do início da terapia renal substitutiva permite informações úteis, potencialmente aumentando o conhecimento que os ECRs esperamos trazer.

*O início da terapia de substituição renal (= CRRT) é baseado em um espectro de informações clínicas e viés do provedor. Os médicos sempre iniciam a terapia de substituição renal quando confrontados com complicações com risco de vida (como hipercalemia ou edema pulmonar). No entanto, existem grandes variações na gravidade mínima das indicações que levam ao início da terapia renal substitutiva. Os fatores que influenciam as decisões incluem: idade, comorbidade, capacidade de resposta ao desafio diurético; gravidade da doença (mortalidade prevista); prescrição de serviço e hora do dia.

O fato de a terapia de substituição renal ser tão "não regulamentada" é benéfico para um estudo de coorte, pois é provável que crie uma grande variedade de pacientes em grupos precoces e tardios. Ele cria um "experimento natural". Se é bom para os pacientes é outra questão.

Hipótese: a terapia renal substitutiva precoce é benéfica em comparação com a terapia renal substitutiva tardia.

Métodos: trata-se de um estudo de coorte observacional de pacientes críticos tratados em três hospitais (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge e Södersjukhuset) e em cinco diferentes UTIs em Estocolmo, Suécia, entre 2007 e 2017, usando o banco de dados Clinisoft.

Registro: O banco de dados Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) é baseado em um sistema de gerenciamento de banco de dados de pacientes (PDMS), implementado em 2005 e inicialmente apenas registrava dados do Karolinska University Hospital Solna (UTI médico-cirúrgica central e UTI neurocirúrgica/neurológica, NIVA) e Karolinska University Hospital Huddinge (UTI médico-cirúrgica, IVA). De 2006 a 2008 as outras UTIs (UTI Cardiotorácica, Karolinska Solna e Södersjukhusets duas UTIs, uma médica e uma cirúrgica) passaram a usar a Clinisoft. Essencialmente, os investigadores terão cobertura de dados completa de 2007/2008-2017. A UTI neurocirúrgica/neurológica não participará deste estudo; seus pacientes com necessidade de CRRT são tratados em outras UTIs.

Os investigadores irão coletar dados demográficos, idade, sexo e comorbidades. Além disso, os investigadores irão coletar dados específicos da UTI; gravidade da doença, ventilação mecânica, necessidade de terapia vasoativa, motivo da internação na UTI, dados sobre o início da terapia renal substitutiva. Dados de mortalidade pós-UTI e mortalidade em diferentes momentos (30, 60, 90, 180, 365 e, quando aplicável, mortalidade de 2 e 3 anos) serão relatados. Por fim, os investigadores investigarão a morbidade pós-UTI, incluindo diagnóstico de DRC de início recente e ESRD para sobreviventes de 90 dias.

A terapia renal substitutiva precoce pode ser definida de várias maneiras, com base em:

1. Nível de nitrogênio ureico no sangue
2. Grau do estágio RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Horas desde a internação na UTI
4. Grau de sobrecarga de fluido
5. Nível de pH no início

O registro Clinisoft, conforme mencionado, baseado no conjunto de programas Centricity Critical Care é executado pela General Electric. Esse registro possui dados baseados em monitores e máquinas de terapia intensiva, desde bombas médicas, respiradores até dados de monitoramento invasivo. O registro também possui variáveis ​​laboratoriais importadas automaticamente do sistema de prontuário eletrônico (EMR), Take Care. Além disso, os escores de gravidade da doença, linhas centrais, peso corporal, débito urinário e medicamentos são inseridos manualmente no sistema regularmente. Os dados são regularmente auditados como parte do procedimento operacional padrão do hospital. Há verificações de soma de dados garantindo que regras e intervalos predefinidos sejam seguidos. Os investigadores têm verificação de dados de origem, pois alguns dados laboratoriais do sistema de registros médicos eletrônicos (EMR) Take Care são exportados para o registro Clinisoft. Existe informação de codificação e um dicionário de dados.

Correspondência: Os Procedimentos Operacionais Padrão para recrutamento de pacientes, coleta de dados, gerenciamento de dados e análise de dados são os seguintes. Para cada caso de CRRT precoce, os investigadores criarão um paciente de controle de propensão sequencial correspondente que a) nunca receberá CRRT ou b) receberá CRRT tardio com base em indicações absolutas.

Indicações absolutas:

1. hipercalemia (potássio sérico≥6 mEq/L),
2. acidose grave (pH≤7,15),
3. ureia plasmática>36 mmol/L (igual a BUN=100,8 mg/dl),
4. oligúria ou anúria (débito urinário
5. sobrecarga hídrica com edema pulmonar definido pela presença de todos os seguintes fatores: (a) acúmulo hídrico >10% (balanço hídrico cumulativo/peso inicial >10%), (b) oligúria (débito urinário

Avaliação do tamanho da amostra: em primeiro lugar, do número total de pacientes - cerca de 50.000 pacientes coletados durante os anos de 2007-2017 - os investigadores antecipam pelo menos 5% tratados com CRRT, ou seja, 2.500 pacientes.

valor para p1: 0,35 valor para p2: 0,45 valor para α: 0,05 valor para potência (o padrão é 0,80): 0,80 tamanho da amostra (para cada amostra separadamente) é: 376

Esta análise de poder é baseada em alfa regular e poder (0,5 e 0,8) e espera uma diferença de mortalidade de 10% (uma mortalidade de 35% e 45% para terapia de substituição renal precoce vs tardia) em seis meses - diferença significativamente menor do que no Vaara , Estudos de Karvellas e Leite.

Isso nos dá um tamanho de amostra de 375 pacientes nos dois grupos, 750 pacientes no total.

É provável que os investigadores excedam em muito os números necessários para encontrar uma diferença na mortalidade se tal diferença de mortalidade existir. Não está claro se os investigadores excederão os números necessários para encontrar uma diferença na morbidade ESRD, uma vez que o campo carece de dados adequados para permitir uma análise de poder.

Planejar dados ausentes: nosso desenho de estudo procura limitar a probabilidade de dados ausentes. Se as variáveis ​​estiverem ausentes, indisponíveis, não relatadas ou não interpretáveis, os investigadores usarão a imputação pela última observação. Isso é, reconhecidamente, baseado em suposições não científicas, portanto, análises de sensibilidade serão realizadas para avaliar a robustez das descobertas quando a falta de dados for um problema.

Plano de análise estatística: Os investigadores irão relatar dados contínuos como medianas com intervalos interquartis e dados categóricos como contagens e porcentagens. Os investigadores usarão o teste Mann-Whitney U para comparar dados contínuos e o teste exato de Fisher para comparar dados categóricos. Todas as estatísticas são bicaudais e um valor P menor que 0,05 será considerado significativo.

O início da CRRT será categorizado de acordo com início precoce e tardio de acordo com vários critérios diferentes, ou seja, tempo de admissão na UTI, dados bioquímicos no início e porcentagem de aumento de peso corporal. Os investigadores realizarão análises univariadas e multivariadas separadas para cada definição, usando modelos de regressão de Cox e Poisson para desfechos primários e secundários e ajustarão para confundidores clinicamente relevantes e fatores independentes com diferenças observadas entre pacientes com início precoce e tardio de terapia renal substitutiva.

Uma regressão logística polinomial de riscos competitivos será realizada para identificar preditores de desfecho primário e secundário em 6 meses. Este modelo de riscos incluirá resultados politômicos de quatro níveis definidos como morte, ESRD, ESRD e morte ou nenhum resultado negativo. A área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) será usada para avaliar a discriminação de cada um de nossos modelos de cronometragem CRRT.

A análise será realizada usando Stata versão 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, EUA).