Tidpunkt för njurersättningsterapi hos kritiskt sjuka patienter (TORRT)

Bakgrund

• Optimal tidpunkt för initiering av njurersättningsterapi (RRT) hos kritiskt sjuka patienter med akut njurskada (AKI) är okänd
• Ingen konsensus vägleder klinisk praxis i denna fråga
• Motstridiga resultat från randomiserade kontrollerade studier
• Brist på konsekvens när det gäller resultatet; ska vi titta på sjuklighet eller dödlighet?
• Stor variation i tidpunkten för RRT-initiering i denna population
• Detta är en viktig kunskapslucka i stödet till kritiskt sjuka patienter med AKI

De flesta tidigare studier har pekat på fördelarna med tidig RRT:

1. SOAP-studien (Payen 2008) inkluderade > 3100 patienter och 278 patienter behövde RRT - hos dessa patienter definierades "tidig RRT" som RRT-initiering inom två dagar efter inläggning på intensivvårdsavdelningen medan "sen RRT" definierades som RRT-initiering som inträffade därefter. Den tidiga RRT-gruppen var betydligt sjukare, inklusive högre SAPS II/SOFA-poäng, större behov av mekanisk ventilation och lägre urinproduktion jämfört med den sena RRT-gruppen. Trots detta (och utan justering för dessa kliniska skillnader vid baslinjen) var både ICU- och sjukhusdödligheten tillsammans med ICU-vårdtiden signifikant lägre i den tidiga RRT-gruppen.

2. En sekundär analys av FINNAKI (Vaara 2014) studerade 239 kritiskt sjuka patienter med akut njurskada som behandlats med njurersättningsterapi. Exponeringen var timing i förhållande till tecken på att utveckla ≥ 1 "konventionella" indikationer, och tre grupper definierades. A) "Förebyggande" - ingen konventionell indikation. B) "Klassisk - brådskande" - njurersättningsterapi påbörjad < 12 timmars indikation. C) "Classic - fördröjd" - njurersättningsterapi startade ≥ 12 timmar efter indikation. Analysen stratifierades genom grupp + benägenhetsmatchad analys av "förebyggande" till icke-njurersättningsterapi behandlad. 90-dagars dödlighetsresultat var ganska slående.

   Förebyggande njurersättningsterapi vs klassisk njurersättningsterapi 30 % vs. 49 %; ELLER 2,05; 95 %, CI 1,0-4,1 Klassisk brådskande vs. Klassisk försenad 39 % vs. 68 %; ELLER 3,85; 95 % CI, 1,5-10,2 Förebyggande kontra ingen njurersättningsterapi (67 % matchad) 27 % vs. 49 % (skillnad 22,4 %; 95 % KI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) utförde en metaanalys som jämförde tidig vs sen initiering av njurersättningsterapi. 15 unika studier (2 randomiserade, 4 prospektiva kohorter, 9 retrospektiva kohorter) av 1 494 citeringar. Den övergripande metodiska kvaliteten var låg. Tidig, jämfört med sen behandling, var associerad med en signifikant förbättring av 28-dagars mortalitet (oddskvot (OR) 0,45; 95 % konfidensintervall (CI), 0,28 till 0,72).
4. Leite (2013) genomförde en studie av 150 patienter med AKIN stadium 3. Dödligheten var lägre i gruppen med tidig njurersättningsterapi (51,5 vs. 77,9 %, P = 0,001). Efter att ha uppnått balans mellan grupperna med användning av en benägenhetspoäng, var det en signifikant 30,5 (95 % konfidensintervall [CI] 14,4 till 45,2 %, P = 0,002) relativ minskning av dödligheten i gruppen med tidig njurersättningsterapi. Dessutom hade patienter i den tidiga njurersättningsterapigruppen lägre varaktighet för mekanisk ventilation, tid på njurersättningsterapi och en trend mot att sänka vårdtiden på intensivvårdsavdelningen (ICU).
5. Shiao (2012) tittade på 648 fall av postoperativ njurersättningsterapi. Definitioner var: tidiga (EG, ≦1 dag), mellanliggande (IG, 2-3 dagar) och sena (LG, ≧4 dagar) grupper. Mortalitetsfrekvensen på sjukhus censurerad vid 180 dagar definierades som endpoint. En U-formad kurva hittades, vilket indikerar att mellanliggande start av njurersättningsterapi var fördelaktigt i denna kohort.
6. De två RCT:erna; AKIKI och ELAIN-studierna (2016) från NEJM och JAMA rapporterar motstridiga resultat. AKIKI visade ingen fördel med tidig start av njurersättningsterapi men ELAIN gjorde det. Det komplicerade var det faktum att AKIKI-doseringen var okänd och IHD användes hos cirka 50 % av dessa patienter.

Det pågår randomiserade kontrollerade studier, men STARRT-AKI (se #2) har släppt genomförbarhetsdata.

1. I.D.E.A.L.-I.C.U. (NCT01682590) (start mars 2012): - RCT av "tidig" (inom 12 timmar efter RIFLE-F) kontra "uppskjuten" (48-60 timmar) på 90-dagars dödlighet i septisk AKI (planerad rekrytering ~ 824) - PI: J.P. Quenot (Dijon) - färdigställande mars 2015.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (maj 2012-oktober 2013). "Accelererad" (n=48) kontra "Standard" (n=52). 90-dagarsdödligheten var likartad, 38 och 37%. Överlevande patienter som behövde njurersättningsterapi vid dag 90 återfanns endast i standardarmen, där 3,8 % var dialysberoende. Medianvårdtiden på intensivvårdsavdelningen och antalet njurersättningsterapisessioner var obetydligt lägre i den accelererade gruppen.

Det är tydligt att mer kunskap om utfall avseende dödlighet, sjuklighet (slutstadiet av njursjukdom) samt konsumtion av intensivvård och sjukhusvård skulle vara fördelaktigt. Utredarna har mycket detaljerade data från tre sjukhus baserat på en kohort på över 50 000 intensivvårdspatienter från Stockholm. Utredarna tror att det stora antalet patienter i kombination med den subjektiva karaktären* av initiering av njurersättningsterapi möjliggör användbar information, vilket potentiellt kan lägga till den kunskap som RCT förhoppningsvis kommer att ge.

*Initiering av njurersättningsterapi (= CRRT) baseras på ett spektrum av klinisk information och leverantörsbias. Kliniker initierar alltid njurersättningsterapi när de konfronteras med livshotande komplikationer (som hyperkalemi eller lungödem). Det finns dock stora variationer i den minsta svårighetsgraden av indikationer som föranleder initiering av njurersättningsterapi. Faktorer som påverkar beslut inkluderar: ålder, samsjuklighet, lyhördhet för diuretikautmaning; sjukdomens svårighetsgrad (förutspådd dödlighet); förskrivningstjänst och tid på dygnet.

Det faktum att njurersättningsterapi är så "oreglerad" är fördelaktigt för en kohortstudie, eftersom det sannolikt kommer att skapa en stor variation av patienter i tidiga och sena grupper. Det skapar ett "naturligt experiment". Om det är bra för patienterna är en annan sak.

Hypotes: tidig njurersättningsterapi är fördelaktig jämfört med sen njurersättningsterapi.

Metoder: detta är en observationskohortstudie av kritiskt sjuka patienter som behandlades på tre sjukhus (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge och Södersjukhuset) och på fem olika intensivvårdsavdelningar i Stockholm, Sverige, mellan 2007 och 2017 med hjälp av Clinisoft-databasen.

Register: Clinisoft-databasen (Centricity Clinisoft, General Electric) är baserad på ett patientdatabashanteringssystem (PDMS), implementerat 2005 och initialt endast registrerat data från Karolinska Universitetssjukhuset Solna (Central medikokirurgisk ICU och neurokirurgisk/neurologisk ICU, NIVA) och Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge (medicinsk IVA, IVA). Från 2006 till 2008 började de andra intensivvårdsavdelningarna (hjärttorakal ICU, Karolinska Solna och Södersjukhusets två intensivvårdsavdelningar, en medicinsk och en kirurgisk) använda Clinisoft. I huvudsak kommer utredarna att ha fullständig datatäckning från 2007/2008-2017. Den neurokirurgiska/neurologiska ICU kommer inte att delta i denna studie; deras patienter med behov av CRRT behandlas på andra intensivvårdsavdelningar.

Utredarna kommer att samla in demografisk data, ålder, kön och komorbiditeter. Dessutom kommer utredarna att samla in ICU-specifika data; sjukdomens svårighetsgrad, mekanisk ventilation, behov av vasoaktiv terapi, anledning till inläggning på intensivvårdsavdelning, data om påbörjad njurersättningsbehandling. Post-ICU mortalitet och mortalitetsdata vid olika tidpunkter (30, 60, 90, 180, 365 och i tillämpliga fall 2 och 3 års mortalitet) kommer att rapporteras. Slutligen kommer utredarna att undersöka sjuklighet efter ICU, inklusive nystartad CKD-diagnos och ESRD för 90 dagars överlevande.

Tidig njurersättningsterapi kan definieras på många sätt, baserat på:

1. Nivån av ureakväve i blodet
2. Betyg på RIFLE/AKIN/KDIGO-stadiet
3. Timmar från intensivvårdsinläggning
4. Grad av vätskeöverbelastning
5. pH-nivå vid initiering

Clinisoft-registret, som nämnts, baserat på Centricity Critical Care-programsviten drivs av General Electric. Detta register har data baserade på intensivvårdsmonitorer och maskiner, allt från medicinska pumpar, respiratorer till invasiva övervakningsdata. Registret har även laboratorievariabler som automatiskt importeras från systemet för elektroniska journaler (EMR), Take Care. Dessutom skrivs sjukdomens svårighetsgrad, centrala linjer, kroppsvikt, urinproduktion och mediciner in manuellt i systemet regelbundet. Data granskas regelbundet som en del av sjukhusets standardförfarande. Det finns datasummakontroller som säkerställer att fördefinierade regler och intervall följs. Utredarna har källdataverifiering, eftersom en del laboratoriedata från systemet för elektroniska journaler (EMR) Take Care exporteras till Clinisofts register. Det finns kodningsinformation och en dataordbok.

Matchning: Standarddriftsprocedurerna för patientrekrytering, datainsamling, datahantering och dataanalys är som följer. För varje fall av tidig CRRT kommer utredarna att skapa en sekventiellt benägenhetsmatchad kontrollpatient som a) antingen aldrig kommer att få CRRT eller b) kommer att fortsätta att få sen CRRT baserat på absoluta indikationer.

Absoluta indikationer:

1. hyperkalemi (serumkalium≥6 mEq/L),
2. svår acidos (pH≤7,15),
3. plasmaurea >36 mmol/L (motsvarande BUN=100,8 mg/dl),
4. oliguri eller anuri (urinproduktion
5. vätskeöverbelastning med lungödem som definieras av närvaron av alla följande faktorer: (a) >10 % vätskeansamling (kumulativ vätskebalans/baslinjevikt >10 %), (b) oliguri (urinproduktion)

Bedömning av provstorlek: för det första, av det totala antalet patienter - cirka 50 000 patienter som samlades in under åren 2007-2017 - räknar utredarna med att minst 5 % behandlas med CRRT, det vill säga 2500 patienter.

värde för p1: 0,35 värde för p2: 0,45 värde för α: 0,05 värde för effekt (standard är 0,80): .80 provstorlek (för varje prov separat) är: 376

Denna effektanalys är baserad på vanlig alfa och kraft (0,5 och 0,8) och förväntar sig en 10 % (35 % mortalitet och 45 % för tidig kontra sen njurersättningsterapi) skillnad i dödlighet efter sex månader - betydligt mindre skillnad än i Vaara , Karvellas och Leite studier.

Detta ger oss en urvalsstorlek på 375 patienter i de två grupperna, totalt 750 patienter.

Utredarna kommer sannolikt att avsevärt överstiga de siffror som behövs för att hitta en skillnad i dödlighet om en sådan dödlighetsskillnad finns. Det är oklart om utredarna kommer att överskrida de siffror som behövs för att hitta en skillnad i ESRD-sjuklighet, eftersom fältet saknar tillräckliga data för att möjliggöra en effektanalys.

Planera för saknad data: vår testdesign försöker begränsa sannolikheten för att data saknas. Om variabler saknas, är otillgängliga, icke-rapporterade eller otolkbara kommer utredarna att använda imputation genom senaste observation. Detta är visserligen baserat på ovetenskapliga antaganden, därför kommer känslighetsanalyser att genomföras för att bedöma robustheten i fynden när saknade data har varit ett problem.

Statistisk analysplan: Utredarna kommer att rapportera kontinuerliga data som medianer med interkvartilintervall och kategoriska data som räkningar och procentsatser. Utredarna kommer att använda Mann-Whitney U-testet för att jämföra kontinuerliga data och Fishers exakta test för att jämföra kategoriska data. All statistik är tvåsidig och ett P-värde på mindre än 0,05 kommer att anses vara signifikant.

CRRT-initiering kommer att kategoriseras efter tidig och sen start enligt flera olika kriterier, dvs tid från intensivvårdsinläggning, biokemiska data vid initiering och procentuell kroppsviktsökning. Utredarna kommer sedan att utföra separat univariat och multivariat analys för varje definition, med hjälp av Cox och Poisson regressionsmodeller för primära och sekundära utfall och justera för kliniskt relevanta konfounders och oberoende faktorer med observerade skillnader mellan patienter med tidig och sen njurersättningsbehandling.

En konkurrerande risk polynom logistisk regression kommer att utföras för att identifiera prediktorer för primärt och sekundärt utfall efter 6 månader. Denna riskmodell kommer att inkludera polytoma utfall på fyra nivåer definierade som död, ESRD, ESRD och död eller inget negativt utfall. Arean under mottagarens operationskarakteristiska kurva (AUC) kommer att användas för att bedöma diskriminering av var och en av våra CRRT-tidsmodeller.

Analys kommer att utföras med Stata version 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).