血液透析患者の血清セフタジジム濃度 (CEFTAHEMOD)

バックグラウンド

重度の感染症の場合、重症度と死亡率を抑えるためには最初の 24 時間の治療が重要です (1)。 したがって、抗生物質による治療はできるだけ早く開始し、原因菌に対して有効であり、感染組織内の濃度が最小発育阻止濃度（MIC）よりも高い濃度に達する必要があります。 敗血症の場合、薬物動態パラメータが変更され（例えば、分布容積[Vd]の増加）、腎クリアランスの[初期]増加と[後期]減少）、これは抗生物質の実際の濃度と活性に影響を与えます。 ほとんどの抗生物質では、腎不全の場合、用量の調整は非常に大雑把な方法で行われます(5)。 最初の研究では、敗血症の場合に処方された抗生物質の用量は、ほとんどの場合、連続する 2 回の抗生物質投与の間の望ましい時間内に原因菌の MIC の 4 倍、さらには 1 倍の濃度を得るには不十分であることが実証されました。投与 (セフタジジムの場合は 70%) (6)。 2番目の研究では、敗血症や体外血液濾過を必要とする腎不全の場合に処方される抗生物質の用量が不十分であることが示されています(7)。 どちらの研究でも、抗生物質の血清濃度には患者間で大きなばらつきがあることが示されました。 ほとんど考慮されない追加の要因は、抗生物質の遊離部分のみが活性であるということです (8)。 しかし、遊離部分が測定されることはほとんどありません。

慢性血液透析を受けている患者に対する第一意図の確率的抗生物質療法におけるセフタジジムの使用は、緑膿菌を含むこの患者集団で最も頻繁に観察される微生物に対するセフタジジムの幅広い活性によって裏付けられています。 この抗生物質は報告されている副作用の発生率が低いため、シプロフロキサシンよりも優れた選択肢となります。 さらに、かなりシンプルで制御可能な投与方法（透析期間の終わりに静脈内に 1 回投与）により、毎日の経口抗生物質療法と比較してより良いコンプライアンスが保証されます。 セフタジジムはタンパク質結合が低いため、その活性は、参照培地で in vitro で測定できるものと比較して、患者に重大な影響を与えるとは予想されません (9)。 しかし、mots が報告したセフタジジムタンパク質の結合に関するデータは健康なボランティアから得られたものであり、血清タンパク質へのベータラクタムの結合の程度は被験者の種類によってかなり異なる可能性があります (10)。

現在、慢性血液透析を受けている患者におけるセフタジジムの推奨用量は、かなり古い薬物動態研究に基づいており、血液透析中のセフタジジムの血漿中半減期が無尿患者の33.6時間に対して3.3時間に減少すると仮定し、総量の半分を投与することが推奨されている。血液透析終了時の1日量(11)。 しかし、これらの推奨事項は、それ以降の血液透析技術の進歩を考慮していません。 国際的な推奨事項および米国食品医薬品局 (FDA) の推奨事項では、各血液透析セッション後に 1 g のセフタジジムを投与することが推奨されています (12)。 最新の透析装置におけるセフタジジムの除去レベルを調節するさまざまな透析パラメーターが研究されています (13)。 これは、セフタジジム クリアランスが透析液流量、限外濾過量、尿素クリアランスとともに増加することを示しました。 血流の増加とセフタジジムクリアランスの間には正の相関関係がありますが、これは AN69 膜が使用された患者でのみ観察されます (14)。 別の研究では、数学的モデリングを使用して、セフタジジムの薬力学に対する高透過性の膜の使用の影響を調べました。 この研究により、投与間隔の少なくとも70％で原因菌（または疑わしい菌）のMICよりも高い血清トラフ濃度を得るために、セフタジジムを1日量1gで投与すべきであるという推奨が導かれた。 各透析セッション後のセフタジジム 2 g の投与は、セフタジジムの MIC が 16 mg/L を超えない分離株に対して有効でした (14)。 しかし、この研究は 1983 年に収集されたデータに基づいており、対象となった患者はわずか 6 名でした。 したがって、現代の透析装置を使用する場合、各透析セッション後に投与されるセフタジジム 1 または 2 g の用量が十分であるかどうかを調べた in vivo 研究はありません。 さらに、遊離部分の測定は行われていない。

目的

この研究では、血液透析を受けており（血液透析セッション前および血液透析セッションの終了時）、標準用量のセフタジジムを投与されている患者のセフタジジム血清濃度を測定し、これらの濃度が、以下に関して受け入れられている文献に基づく基準に基づいて十分であるかどうかを判断します。感染が疑われる、または感染が証明されている（15）。 治療のこれら 2 つの側面の間の相関関係を引き出すために、データを患者の臨床状態の変化と照合します。

第一目的

透析セッション（間欠透析）の終了時に投与されるセフタジジムの標準用量（1 または 2 g）により、以下の血清濃度が得られるかどうかを評価します。

• 原因微生物が特定されない場合: トラフレベルが 8 mg/L 以上 (EUCAST (欧州抗菌薬感受性試験委員会; 耐性設定) の解釈基準に基づく緑膿菌の最も感受性の低い分離株の MIC の 1 倍) 以上> 8mg/L）。
• 原因微生物が特定され、MIC が決定され、8 mg/L 以下の場合: トラフ レベルがこの MIC の 1 倍以上

二次的な目的

• 透析セッション（間欠透析）の終了時に投与されるセフタジジムの標準用量（1 または 2 g）により、原因微生物が特定されない場合は 32 mg/L のトラフ濃度が得られ、原因微生物が特定された場合は MIC の 4 倍が得られるかどうかを評価します。特定され、MIC が決定され、8 mg/L 以下である
• 主な目的で述べた基準がセフタジジムの遊離画分にも適用されるかどうかを評価します。
• 所望の遊離濃度および総トラフ濃度 8 mg/L または MIC の 1 倍に達することが、患者の臨床転帰に影響を与えるかどうかを評価します (主治医の判断による)。
• 所望の遊離濃度および総トラフ濃度 32 mg/L または MIC の 4 倍に達することが、患者の臨床転帰に影響を与えるかどうかを評価します (主治医の判断による)。
• 主要な血液透析パラメーター (膜の種類、透析液の流量、透析セッションの長さ、限外濾過の量) がセフタジジムの総血清濃度および遊離血清濃度に及ぼす影響を評価します。
• 患者の残存腎機能がセフタジジムの無血清濃度および総濃度に及ぼす影響を評価します。
• 潜在的な薬物間相互作用の影響 (患者に投与されたすべての薬物の記録に基づいて) がセフタジジムの無血清濃度および総濃度に及ぼす影響を評価します。
• 総血清濃度と遊離血清濃度の両方を考慮して、原因微生物の MIC (既知の場合) がセフタジジムの予想される有効性にどのような影響を与えるかを評価します。

材料および方法

• ベルギー、シャルルロワの病院大学センター（CHU）の血液透析センターにおける前向き単中心研究。

• 薬物アッセイ: すべてのアッセイは 2 つの研究室で二重に行われます。

  • 検証された高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 分離法と UV 測光検出を使用した、研究が実施される病院 (CHU) の生物化学研究室における総血清濃度
  • ルーヴァン・カトリック大学（医薬品研究所）の細胞・分子薬理学研究室において、HPLC分離法とタンデム質量分析法（MS-MS）検出法（他の薬物による干渉のリスクを軽減するため）を使用して、総濃度と遊離濃度を測定または異常な量の代謝物）。 遊離画分の分析は、膜ふるいによる分離後に行われます。
• 登録予定患者数：20名。 この数値は恣意的に選択されていますが、(i) 有用な情報を提供するには十分であることを示す以前の研究と互換性があります。 (ii) 年間血液透析のために入院している現在の患者数 (100 人から 120 人) で、セフタジジムが適応となる感染症に対する抗生物質治療が必要な割合は約 20% です。
• サンプリング：

合計: 患者あたり 6 個

• セフタジジムの最初の投与後（負荷用量）：サンプリング#1：1回目の透析前のトラフで。サンプリング #2: 透析セッション終了後
• セフタジジムの 2 回目の投与後 (維持用量): サンプリング #3: 2 日目の透析セッション前のトラフで
• セフタジジムの 3 回目の投与後 (維持用量): サンプリング #4: 3 日間の透析セッション前のトラフで

• セフタジジムの 4 回目の 3 回目の投与後 (維持用量): サンプリング #5: 4 回目の透析セッションの前のトラフで。サンプリング #6: 透析セッション終了後

  - セフタジジムの投与量

• 負荷量（初回投与）：2g

• 維持用量（その後のすべての投与）：1 g（必要と判断された場合、担当臨床医が用量を変更し、それに応じて記録することができます）

  • 患者の臨床および生物学的データの収集
  • 患者データの収集:
• セフタジジム投与の適応症
• セフタジジムの投与量と投与時間
• 感染症および治療結果の記録: (発熱 (摂氏度)、疑わしい部位 (確定または疑い)、炎症症候群 (生物学的データ) (C 反応性タンパク質 (mg/l)、白血球数 (/μl))、細菌学的データ:臨床転帰: 治癒 - 改善 - 失敗 - 再発 (同じ微生物による)、感染関連の副作用: 敗血症性転移、死亡; 投与関連の副作用: カテーテルの詰まりと感染; 治療関連の副作用: 考えられるすべて薬に関係するもの
• 血液透析のパラメーター: 透析膜の種類と膜面積 (ポリスルホン。 2 m2、2,2m2)、血流量 (ml/min (350ml/min))、透析液流量 (500 ml/min (固定))、KT/V 比 (2 回目および 5 回目) (1,2 ～ 1,5) ここで、K = 尿素のダイアライザークリアランス。 T = 透析時間。 V = 尿素の分配量 [患者の体内総水分量にほぼ等しい]、アクセス ルート: カテーテル (ダブル ルーメン) または直接動静脈接続、透析セッションの長さ (分)、追加された溶質 (重炭酸塩およびその他の充填液) (ミリモル/リットル）。
• 栄養状態: アルブミンと総タンパク質 (g/l)
• 関連する薬剤：他の抗生物質（例：メチシリン耐性グラム陽性菌［例：黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌］による感染が疑われる場合のバンコマイシン）、抗ビタミンK、非ステロイド性抗炎症薬。

モデリングと集団薬物動態 血清濃度データは、研究対象の患者集団に関連する薬物動態パラメーターを決定するために、適切なソフトウェアを使用して分析されます。 分析は次の点に焦点を当てます。

• 透析期間中および透析期間中におけるセフタジジムクリアランスの中央値および平均値および半減期
• 血液透析セッション中のセフタジジムの抽出率 最適なモデルを確立し、モンテカルロ シミュレーションに基づいた後、その結果を使用して、日常的に血液透析を受けている患者の集団を考慮した場合に、上で定義した有効性の閾値が当てはまるかどうかを判断します。 一般的な方法論と計算アプローチは、必要に応じて適応させて、以前の出版物で説明されているものと同様になります (16、17)。