Serum Ceftazidim Konsentrasjoner hos hemodialysepasienter (CEFTAHEMOD)

Bakgrunn

Ved alvorlige infeksjoner er de første 24 timene av behandlingen avgjørende for å begrense alvorlighetsgraden og dødeligheten (1). Antibiotikabehandlingen må derfor settes i gang så snart som mulig, være effektiv mot den forårsakende organismen og nå konsentrasjoner i det infiserte vevet større enn den minimale hemmende konsentrasjonen (MIC). Ved sepsis modifiseres farmakokinetiske parametere (f.eks. økning av distribusjonsvolumet [Vd]), økning [initielt] og reduksjon [senere] av nyreclearance), noe som påvirker den faktiske konsentrasjonen og aktiviteten til antibiotikumet. For de fleste antibiotika utføres tilpasningen av dosene på en svært grov måte ved nyresvikt (5). En første studie har vist at antibiotikadosene som ble foreskrevet i tilfelle av sepsis, i de fleste tilfellene var utilstrekkelige til å oppnå en konsentrasjon på 4 ganger eller til og med 1 gang MIC for den forårsakende organismen i løpet av de ønskede brøkdelene av tiden mellom to påfølgende administrering (70 % for ceftazidim) (6). En annen studie har vist at antibiotikadosene som er foreskrevet ved sepsis og nyresvikt som krever ekstrakorporal hemofiltrering er utilstrekkelige (7). Begge studiene viste også at det er stor interpasient variasjon i antibiotikaserumkonsentrasjonene. En tilleggsfaktor, som sjelden tas i betraktning, er at kun den frie delen av antibiotikaen er aktiv (8). Likevel blir den frie fraksjonen sjelden målt.

Bruken av ceftazidim i probabilistisk førsteintensjonsantibioterapi hos pasienter som gjennomgår kronisk hemodialyse støttes av dets brede spekter av aktivitet mot de hyppigst observerte organismer i denne pasientpopulasjonen, inkludert Pseudomonas aeruginosa. Den lave forekomsten av bivirkninger rapportert for dette antibiotikumet gjør det til et bedre valg enn ciprofloksacin. Dessuten garanterer dens ganske enkle og kontrollerbare administreringsmåte (én intravenøs dose administrert ved slutten av dialyseperioden) en bedre etterlevelse sammenlignet med en daglig oral antibiotikabehandling. Ceftazidim viser lav proteinbinding, og aktiviteten forventes derfor ikke å bli sterkt påvirket hos pasienter sammenlignet med det som kan måles in vitro i referansemedier (9). Imidlertid har mots-rapporterte data om ceftazidim-proteinbinding blitt innhentet på friske frivillige, og omfanget av binding av betalaktamer til serumproteiner kan variere betydelig avhengig av type individer (10).

For tiden er anbefalingene for doser av ceftazidim hos pasienter som gjennomgår kronisk hemodialyse basert på ganske gamle farmakokinetiske studier som antar en plasmahalveringstid for ceftazidim redusert til 3,3 timer under hemodialyse vs. 33,6 timer hos anuriske pasienter og anbefaler å administrere halvparten av totalen. daglig dose ved slutten av hemodialysen (11). Men disse anbefalingene tar ikke hensyn til fremskritt siden da i hemodialyseteknikker. De internasjonale anbefalingene og anbefalingene fra US Food and Drug Administration (FDA) anbefaler å administrere 1 g ceftazidim etter hver hemodialyseøkt (12). Ulike dialyseparametere som modulerer nivået av fjerning av ceftazidim i moderne dialysatorer er studert (13). Dette viste at ceftazidimclearance øker med hastigheten på dialysevæskestrømmen, ultrafiltreringsvolumet og ureaclearance. Det er en positiv korrelasjon mellom økning i blodstrøm og ceftazidim-clearance som imidlertid kun observeres hos pasienter som har brukt AN69-membran (14). En annen studie har undersøkt virkningen av bruk av membraner med høy permeabilitet på farmakodynamikken til ceftazidim ved bruk av matematisk modellering. Denne studien førte til en anbefaling om at ceftazidim bør administreres i en daglig dose på 1 g for å oppnå en bunnkonsentrasjon i serum som er høyere enn MIC for den forårsakende (eller mistenkte) organismen i minst 70 % av doseringsintervallet. En dose på 2 g ceftazidim etter hver dialyseøkt var effektiv for isolater der MIC for ceftazidim ikke var overlegen 16 mg/L (14). Denne studien er imidlertid basert på data samlet inn i 1983 og inkluderte kun 6 pasienter. Det har derfor ikke vært noen in vivo-studie som ser på om en dose på 1 eller 2 g ceftazidim administrert etter hver dialyseøkt er tilstrekkelig ved bruk av moderne dialyseutstyr. Dessuten er det ikke gjort noe mål på den frie fraksjonen.

Mål

Studien vil måle serumkonsentrasjonen av ceftazidim hos pasienter som gjennomgår hemodialyse (før hemodialysesesjonen og ved slutten av hemodialysesesjonen,) og som mottar standarddoser av ceftazidim for å avgjøre om disse konsentrasjonene er tilstrekkelige basert på aksepterte litteraturbaserte kriterier mht. mistenkte eller dokumenterte infeksjoner (15). Dataene vil bli konfrontert med utviklingen av pasientenes kliniske tilstander for å trekke mulige sammenhenger mellom disse to aspektene ved behandlingen.

Hovedmål

Vurder om standarddosene av ceftazidim (1 eller 2 g) administrert på slutten av dialyseøkten (intermitterende dialyse) gjør det mulig å oppnå følgende serumkonsentrasjoner:

• Hvis den forårsakende organismen ikke er identifisert: et bunnnivå lik eller bedre enn 8 mg/L (1 gang MIC for de minst følsomme isolatene av Pseudomonas aeruginosa basert på tolkningskriteriene til EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; resistens satt til > 8mg/L).
• Hvis den forårsakende organismen er identifisert og MIC bestemt og lavere eller lik 8 mg/L: et bunnnivå lik eller bedre enn 1 gang denne MIC

Sekundære mål

• Vurder om standarddosene av ceftazidim (1 eller 2 g) administrert på slutten av dialyseøkten (intermitterende dialyse) gjør det mulig å oppnå en bunnkonsentrasjon på 32 mg/L hvis den forårsakende organismen ikke er identifisert og 4 ganger dens MIC hvis den er identifisert og dens MIC bestemt og lavere eller lik 8 mg/L
• Vurder om kriteriene nevnt i hovedmålene også gjelder for de frie fraksjonene av ceftazidim.
• Vurder om oppnåelse av de ønskede frie og totale bunnkonsentrasjonene på 8 mg/L eller 1 gang MIC påvirker det kliniske resultatet til pasienten (som bedømt av den behandlende legen).
• Vurder om oppnåelse av de ønskede frie og totale bunnkonsentrasjonene på 32 mg/L eller 4 ganger MIC påvirker det kliniske resultatet til pasienten (som bedømt av den behandlende legen).
• Vurder innvirkningen av de viktigste hemodialyseparametrene (type membran, strømningshastigheten til dialysevæsken, lengden på dialysesesjonen; volum av ultrafiltrering) på den totale og frie serumkonsentrasjonen av ceftazidim.
• Vurder innvirkningen av pasientens gjenværende nyrefunksjon på ceftazidim-serumfrie og totale konsentrasjoner.
• Vurder virkningen av potensielle legemiddelinteraksjoner (basert på journalen over alle legemidler administrert til pasienten) innvirkning på ceftazidim-serumfrie og totale konsentrasjoner.
• Vurderer hvordan MIC for den forårsakende organismen (hvis kjent) påvirker den forventede effekten av ceftazidim, med tanke på både den totale og frie serumkonsentrasjonen.

Materialer og metoder

• Prospektiv monosentrisk studie i hemodialysesenteret til Centre hospitalier-universitaire (CHU) i Charleroi, Belgia.

• Legemiddelanalyse: alle analyser vil bli utført i duplikat i to laboratorier:

  • totale serumkonsentrasjoner i laboratoriet for biologisk kjemi på sykehuset hvor studien vil bli utført (CHU) ved bruk av en validert høyytelses væskekromatografi (HPLC) separasjonsmetode og en UV-fotometrisk deteksjon
  • totale og frie konsentrasjoner i laboratoriet for cellulær og molekylær farmakologi ved Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) ved bruk av en HPLC-separasjonsmetode og en tandem massespektrometri (MS-MS) deteksjonsmetode (for å redusere risikoen for forstyrrelser fra andre legemidler) eller metabolitter i unormale mengder). Analysen av den frie fraksjonen vil bli gjort etter separasjon ved membransikting.
• Forventet antall påmeldte pasienter: 20. Dette tallet er valgt vilkårlig, men er kompatibelt med (i) tidligere studier som indikerer at det er tilstrekkelig å gi nyttig informasjon; (ii) det nåværende antall pasienter innlagt på sykehuset for hemodialyse per år (fra 100 til 120) med en andel på ca. 20 % som trenger antibiotikabehandling for en infeksjon som ceftazidim er indisert for.
• Sampling:

Totalt: 6 per pasient

• etter første administrasjon av ceftazidim (belastningsdose): prøvetaking #1: ved bunn før 1. dialyse; prøvetaking #2: etter slutten av dialyseøkten
• etter andre administrering av ceftazidim (vedlikeholdsdose): prøvetaking #3: ved bunn før 2d dialyseøkt
• etter tredje administrering av ceftazidim (vedlikeholdsdose): prøvetaking #4: ved bunn før 3d dialyseøkt

• etter den fjerde tredje administrasjonen av ceftazidim (vedlikeholdsdose): prøvetaking #5: ved bunn før 4. dialysesesjon; prøvetaking #6: etter slutten av dialyseøkten

  - Ceftazidim doser

• startdose (1. administrasjon): 2 g

• vedlikeholdsdose (alle påfølgende administreringer): 1 g (dosen kan endres av den ansvarlige klinikeren hvis det anses nødvendig og registreres deretter)

  • Pasientens kliniske og biologiske datainnsamling
  • samle inn pasientdata:
• indikasjon(er) for administrering av ceftazidim
• dose og tidspunkt for administrering av ceftazidim
• dokumentasjon av infeksjonen og behandlingsresultater: (feber (celsiusgrad); mistenkt sted (bekreftet eller mistenkt); inflammatorisk syndrom (biologiske data) (C-reaktivt protein (mg/l), antall leukocytter (/µl)); bakteriologiske data: klinisk utfall: helbredelse - forbedret - svikt - tilbakefall (av samme organisme), infeksjonsrelaterte bivirkninger: septisk metastase, død; administreringsrelaterte bivirkninger: katetertilstopping og infeksjon; behandlingsrelaterte bivirkninger: alle som kan være relatert til stoffet
• parametere for hemodialysen: type dialysemembran og membranområde (polysulfon. 2 m2, 2,2m2), blodstrøm (ml/min (350ml/min)), dialysatstrømningshastighet (500 ml/min (fast)), KT/V-forhold (ved 2. og 5. økt) (1,2 til 1,5) hvor K = dialyserens clearance av urea; T= dialysetid; V = distribusjonsvolum av urea [omtrent lik pasientens totale kroppsvann], tilgangsvei: kateter (dobbelt lumen) eller direkte arterio-venøs forbindelse, lengden på dialyseøkten (minutter), tilsatte oppløste stoffer (bikarbonat og andre fyllingsvæsker) ( mmol/liter).
• ernæringsstatus: albuminer og totale proteiner (g/l)
• assosierte medisiner: andre antibiotika (f.eks. vankomycin ved mistanke om infeksjon med en meticillin-resistent grampositiv organisme [f.eks. S. aureus eller S. epidermidis]), antivitamin K, ikke-steroide antiinflammatoriske midler .

Modellering og populasjonsfarmakokinetikk Serumkonsentrasjonsdata vil bli analysert ved å bruke passende programvare for å bestemme de relevante farmakokinetiske parameterne for populasjonen av pasienter som er studert. Analysen vil fokusere på

• median og gjennomsnittlig ceftazidim-clearance og halveringstid ut av og under dialyseperiodene
• ekstraksjonshastigheten av ceftazidim under hemodialyseøktene Etter å ha etablert den beste modellen og basert på Monte-Carlo-simuleringer, vil resultatene bli brukt til å bestemme om terskelen for effekt som er definert ovenfor, stemmer når man vurderer populasjonen av pasienter som rutinemessig gjennomgår hemodialyse. Den generelle metodikken og beregningstilnærmingene vil være lik de som er beskrevet i tidligere publikasjoner med tilpasning om nødvendig (16, 17).