A szérum ceftazidim koncentrációja hemodializált betegekben (CEFTAHEMOD)

Háttér

Súlyos fertőzések esetén a kezelés első 24 órája kritikus a súlyosság és a mortalitás korlátozása érdekében (1). Ezért az antibiotikus kezelést a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, hatékonynak kell lennie a kórokozóval szemben, és a fertőzött szövetekben a minimális gátló koncentrációnál (MIC) nagyobb koncentrációt kell elérni. Szepszis esetén a farmakokinetikai paraméterek módosulnak (pl. az eloszlási térfogat növekedése [Vd]), növekednek [kezdetben], majd csökkennek [később] a vese clearance-e, ami befolyásolja az antibiotikum tényleges koncentrációját és aktivitását. A legtöbb antibiotikum esetében veseelégtelenség esetén az adagolást nagyon durva módon módosítják (5). Egy első vizsgálat kimutatta, hogy a szepszis esetén felírt antibiotikum adagok az esetek többségében nem voltak elegendőek ahhoz, hogy a kórokozó MIC-jének 4-szeresét vagy akár 1-szeresét is elérjék a két egymást követő kezelés közötti idő kívánt részében. beadás (70% a ceftazidim esetében) (6). Egy második vizsgálat kimutatta, hogy a szepszis és az extracorporalis hemofiltrációt igénylő veseelégtelenség esetén felírt antibiotikum adagok nem elegendőek (7). Mindkét tanulmány azt is kimutatta, hogy az antibiotikumok szérumkoncentrációiban nagy eltérések mutatkoznak a betegek között. További, ritkán figyelembe vett tényező, hogy az antibiotikumnak csak a szabad része aktív (8). A szabad frakciót azonban ritkán mérik.

A ceftazidim elsődleges valószínűségi antibiotikum-terápiában való alkalmazását krónikus hemodialízisben részesülő betegeknél az ebben a betegpopulációban leggyakrabban megfigyelt mikroorganizmusok, köztük a Pseudomonas aeruginosa elleni széles aktivitási spektruma támogatja. A mellékhatások alacsony előfordulási gyakorisága miatt ez az antibiotikum jobb választás, mint a ciprofloxacin. Ráadásul meglehetősen egyszerű és szabályozható beadási módja (egy intravénás adag a dialízis periódus végén) jobb együttműködést garantál a napi orális antibiotikum kezeléshez képest. A ceftazidim alacsony fehérjekötődést mutat, ezért aktivitása várhatóan nem lesz nagymértékben befolyásolva a betegekben ahhoz képest, amit a referencia tápközegben in vitro mérni lehet (9). Mindazonáltal a ceftazidim-fehérje-kötődéssel kapcsolatos legtöbb jelentett adatot egészséges önkénteseken szereztek, és a béta-laktámok szérumfehérjékhez való kötődésének mértéke az alanyok típusától függően jelentősen változhat (10).

Jelenleg a krónikus hemodialízis alatt álló betegek ceftazidim adagolására vonatkozó ajánlások meglehetősen régi farmakokinetikai vizsgálatokon alapulnak, amelyek feltételezik, hogy a ceftazidim plazma felezési ideje hemodialízis alatt 3,3 órára csökken, míg anuriás betegeknél 33,6 órára, és a teljes mennyiség felét javasolják. napi adag a hemodialízis végén (11). Ezek az ajánlások azonban nem veszik figyelembe a hemodialízis technikákban azóta elért előrehaladást. A nemzetközi és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) ajánlásai 1 g ceftazidim beadását javasolják minden hemodialízis után (12). Különböző dialízisparamétereket vizsgáltak, amelyek módosítják a ceftazidim eltávolításának szintjét modern dializátorokban (13). Ez azt mutatta, hogy a ceftazidim-clearance nő a dialízisfolyadék áramlási sebességével, az ultrafiltrációs térfogattal és a karbamid clearance-ével. Pozitív korreláció van a véráramlás növekedése és a ceftazidim-clearance között, amely azonban csak azoknál a betegeknél figyelhető meg, akiknél AN69 membránt alkalmaztak (14). Egy másik tanulmány matematikai modellezéssel vizsgálta a nagy permeabilitású membránok alkalmazásának a ceftazidim farmakodinamikájára gyakorolt ​​hatását. Ez a vizsgálat azt az ajánlást eredményezte, hogy a ceftazidimot napi 1 g-os adagban kell beadni annak érdekében, hogy az adagolási intervallum legalább 70%-ában magasabb legyen a szérum minimális koncentrációja, mint a kórokozó (vagy feltételezett) szervezet MIC értéke. A 2 g-os ceftazidim adag minden dialízis után hatásos volt azoknál az izolátumoknál, amelyeknél a ceftazidim MIC-értéke nem haladta meg a 16 mg/l-t (14). Ez a tanulmány azonban 1983-ban gyűjtött adatokon alapul, és csak 6 beteget vont be. Így nem végeztek olyan in vivo vizsgálatot, amely azt vizsgálta volna, hogy minden dialízis után beadott 1 vagy 2 g ceftazidim elegendő-e, ha korszerű dialízisberendezést használnak. Ezenkívül a szabad frakció mérését nem végezték el.

Célok

A vizsgálat mérni fogja a ceftazidim szérumkoncentrációit hemodialízis alatt álló betegeknél (a hemodialízis előtt és a hemodialízis kezelés végén), és standard dózisú ceftazidimben, annak megállapítása érdekében, hogy ezek a koncentrációk elegendőek-e a vonatkozó szakirodalomra vonatkozó elfogadott kritériumok alapján. gyanús vagy dokumentált fertőzések (15). Az adatokat szembe kell nézni a betegek klinikai állapotának alakulásával, hogy lehetséges összefüggéseket vonjunk le a kezelés e két aspektusa között.

Az elsődleges célkítűzés

Mérje fel, hogy a ceftazidim standard dózisai (1 vagy 2 g) a dialízis kezelés végén (szakaszos dialízis) lehetővé teszik-e a következő szérumkoncentrációk elérését:

• Ha a kórokozót nem azonosítják: 8 mg/l-rel egyenlő vagy annál magasabb mélypont (a Pseudomonas aeruginosa legkevésbé érzékeny izolátumainak MIC-jének 1-szerese az EUCAST (Európai Antimikrobiális érzékenységi vizsgálati bizottság; rezisztencia beállítva) értelmező kritériumai alapján. > 8mg/L).
• Ha a kórokozót azonosítják és a MIC-értéket meghatározzák, és 8 mg/l vagy annál kisebb: a minimális szint, amely egyenlő vagy magasabb, mint a MIC 1-szerese

Másodlagos célok

• Mérje fel, hogy a dialízis (szakaszos dialízis) végén beadott standard ceftazidim dózisok (1 vagy 2 g) lehetővé teszik-e a 32 mg/l minimális koncentráció elérését, ha a kórokozót nem azonosították, és a MIC négyszeresét, ha azonosítják, és meghatározzák a MIC értékét, amely 8 mg/l vagy annál kisebb
• Mérje fel, hogy az elsődleges célkitűzésekben említett kritériumok érvényesek-e a ceftazidim szabad frakcióira is.
• Mérje fel, hogy a kívánt 8 mg/l szabad és teljes minimális koncentráció elérése vagy a MIC 1-szerese befolyásolja-e a beteg klinikai kimenetelét (a kezelőorvos megítélése szerint).
• Mérje fel, hogy a kívánt 32 mg/l vagy a MIC négyszeresének megfelelő szabad és teljes minimális koncentráció elérése befolyásolja-e a beteg klinikai kimenetelét (a kezelőorvos megítélése szerint).
• Értékelje a hemodialízis fő paramétereinek (membrán típusa, a dialízisfolyadék áramlási sebessége, a dialízis időtartama; az ultraszűrés térfogata) hatását a ceftazidim teljes és szabad szérumkoncentrációjára.
• Értékelje a beteg reziduális vesefunkciójának hatását a ceftazidim szérummentes és összkoncentrációjára.
• Értékelje a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások hatását (a betegnek beadott összes gyógyszer nyilvántartása alapján) a ceftazidim szérummentes és összkoncentrációjára gyakorolt ​​hatását.
• Felméri, hogy a kórokozó MIC-értéke (ha ismert) hogyan befolyásolja a ceftazidim várható hatékonyságát, figyelembe véve mind a teljes, mind a szabad szérumkoncentrációt.

Anyagok és metódusok

• Prospektív monocentrikus vizsgálat a belgiumi Charleroi-i Center Hospitalier-Univeritaire (CHU) hemodialízis központjában.

• Gyógyszervizsgálat: minden vizsgálatot két párhuzamosban kell elvégezni két laboratóriumban:

  • teljes szérumkoncentráció annak a kórháznak a Biológiai Kémiai Laboratóriumában, ahol a vizsgálatot végzik (CHU), validált High Performance Liquid Chromatography (HPLC) elválasztási módszerrel és UV fotometriás kimutatással
  • össz- és szabadkoncentrációkat az Université catholique de Louvain (Drogkutató Intézet) Sejt- és Molekuláris Farmakológiai Laboratóriumában HPLC elválasztási módszerrel és tandem tömegspektrometriás (MS-MS) kimutatási módszerrel (az egyéb gyógyszerek által okozott interferencia kockázatának csökkentése érdekében vagy metabolitok abnormális mennyiségben). A szabad frakció vizsgálatát a membránszitálással történő elválasztás után végezzük.
• A beíratott betegek várható száma: 20 fő. Ezt a számot önkényesen választották ki, de kompatibilis (i) korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy elegendő hasznos információkkal szolgálni; (ii) a kórházba hemodialízisre felvett betegek jelenlegi száma évente (100-tól 120-ig), akiknek körülbelül 20%-a szorul antibiotikumos kezelésre olyan fertőzés miatt, amelyre a ceftazidim javallt.
• Mintavétel:

Összesen: 6 betegenként

• a ceftazidim első beadása után (telítő dózis): mintavétel #1: az 1. dialízis előtti mélyponton; mintavétel #2: a dialízis befejezése után
• a ceftazidim (fenntartó dózis) második beadása után: mintavétel #3: a 2. dialízis előtti mélyponton
• a ceftazidim (fenntartó dózis) harmadik beadása után: 4. mintavétel: 3d dialízis előtti mélyponton

• a ceftazidim (fenntartó dózis) negyedik harmadát követően: mintavétel #5: a 4. dialízis előtti mélyponton; mintavétel #6: a dialízis befejezése után

  - Ceftazidim adagok

• telítő adag (1. beadás): 2 g

• fenntartó adag (minden további adagolás): 1 g (az adagot a felelős klinikus módosíthatja, ha szükségesnek ítéli, és ennek megfelelően rögzíti)

  • Beteg klinikai és biológiai adatgyűjtése
  • betegadatok gyűjtése:
• a ceftazidim alkalmazására utaló javallat(ok).
• a ceftazidim adagja és beadási ideje
• a fertőzés és a kezelés eredményeinek dokumentálása: (láz (Celsius fok); gyanús hely (megerősített vagy gyanús); gyulladásos szindróma (biológiai adatok) (C-reaktív fehérje (mg/l), leukocitaszám (/µl)); bakteriológiai adatok: klinikai kimenetel: gyógyulás - javult - sikertelenség - relapszus (ugyanaz a szervezet által), fertőzéssel összefüggő mellékhatások: szeptikus áttétek, halál; beadással kapcsolatos mellékhatások: katéter eltömődés és fertőzés; kezeléssel összefüggő mellékhatások: bármilyen, ami előfordulhat a kábítószerrel kapcsolatos
• A hemodialízis paraméterei: a dialízis membrán típusa és a membrán területe (poliszulfon. 2 m2, 2,2 m2), véráramlás (ml/perc (350 ml/perc)), dializátum áramlási sebessége (500 ml/perc (fix)), KT/V arány (2d és 5. ülésnél) (1,2-től 1,5) ahol K = karbamid dializátor-tisztulása; T = dialízis idő; V = a karbamid eloszlási térfogata [megközelítőleg megegyezik a páciens teljes testvizével], hozzáférési útvonal: katéter (dupla lumen) vagy közvetlen arterio-vénás kapcsolat, a dialízis időtartama (perc), hozzáadott oldott anyagok (bikarbonát és egyéb töltőfolyadékok) ( mmol/liter).
• tápláltsági állapot: albuminok és összes fehérje (g/l)
• kapcsolódó gyógyszerek: egyéb antibiotikumok (pl. vankomicin meticillin-rezisztens Gram-pozitív mikroorganizmusok [pl. S. aureus vagy S. epidermidis] által okozott fertőzés gyanúja esetén), K-vitamin, nem szteroid gyulladáscsökkentő(k) .

Modellezés és populációs farmakokinetika A szérumkoncentráció-adatokat megfelelő szoftverek segítségével elemzik, hogy meghatározzák a vizsgált betegpopuláció vonatkozó farmakokinetikai paramétereit. Az elemzés arra fog összpontosítani

• medián és átlagos ceftazidim clearance és felezési idő a dialízis időszakon kívül és alatt
• a ceftazidim extrakciós sebessége a hemodialízis során A legjobb modell felállítása után Monte-Carlo szimulációk alapján az eredményeket felhasználjuk annak meghatározására, hogy a fent meghatározott hatékonysági küszöb igaz-e, ha figyelembe vesszük a rutinszerűen hemodialízis alatt álló betegek populációját. Az általános módszertan és számítási megközelítések hasonlóak lesznek a korábbi publikációkban leírtakhoz, szükség esetén adaptálva (16, 17).