혈액투석 환자의 혈청 Ceftazidime 농도 (CEFTAHEMOD)

배경

중증 감염의 경우 치료 첫 24시간이 중증도와 사망률을 제한하는 데 중요합니다(1). 따라서, 항생제 치료는 가능한 한 빨리 개시되어야 하고, 원인균에 대해 효과적이어야 하며, 감염된 조직에서 최소 억제 농도(MIC)보다 더 큰 농도에 도달해야 한다. 패혈증의 경우 약동학 매개변수가 수정되어(예: 분포 용적[Vd] 증가), 신장 청소율 증가[초기] 및 감소[나중에]), 이는 항생제의 실제 농도 및 활성에 영향을 미칩니다. 대부분의 항생제의 경우 용량 조정은 신부전의 경우 매우 조잡한 방식으로 수행됩니다(5). 첫 번째 연구에서는 패혈증의 경우에 처방되는 항생제 용량이 대부분의 경우에서 두 번의 연속적인 투여 사이의 원하는 시간 동안 원인 유기체의 MIC의 4배 또는 심지어 1배의 농도를 얻기에는 불충분하다는 것을 보여주었습니다. 투여(ceftazidime의 경우 70%)(6). 두 번째 연구에서는 체외 혈액 여과가 필요한 패혈증 및 신부전의 경우 처방되는 항생제 용량이 불충분하다는 것을 보여주었습니다(7). 두 연구 모두 항생제 혈청 농도에 환자 간 변동성이 크다는 것을 보여주었습니다. 거의 고려되지 않는 추가 요인은 항생제의 유리 부분만 활성이라는 것입니다(8). 그러나 자유 분율은 거의 측정되지 않습니다.

만성 혈액 투석을 받는 환자의 1차 확률적 항생제 요법에서 ceftazidime의 사용은 녹농균을 포함하여 이 환자 집단에서 가장 자주 관찰되는 유기체에 대한 광범위한 활동으로 뒷받침됩니다. 이 항생제에 대해 보고된 부작용 발생률이 낮기 때문에 시프로플록사신보다 더 나은 선택입니다. 더욱이, 그것의 다소 간단하고 제어 가능한 투여 방식(투석 기간이 끝날 때 투여되는 1회 정맥 투여)은 매일 경구 항생제 요법에 비해 더 나은 순응도를 보장합니다. Ceftazidime은 낮은 단백질 결합을 나타내므로 그 활성은 참조 배지에서 시험관 내에서 측정할 수 있는 것과 비교하여 환자에서 크게 영향을 받지 않을 것으로 예상됩니다(9). 그러나 ceftazidime 단백질 결합에 대해 보고된 mots 보고 데이터는 건강한 지원자를 대상으로 하며 베타-락탐이 혈청 단백질에 결합하는 정도는 피험자의 유형에 따라 상당히 다를 수 있습니다(10).

현재, 만성 혈액투석을 받는 환자에 대한 세프타지딤 용량에 대한 권장사항은 세프타지딤의 혈장 반감기가 혈액투석 중 3.3시간으로 감소하고 무뇨증 환자에서 33.6시간으로 감소하고 전체 용량의 절반을 투여하도록 권장하는 다소 오래된 약동학 연구를 기반으로 합니다. 혈액 투석 종료 시 일일 용량(11). 그러나 이러한 권장 사항은 그 이후 혈액 투석 기술의 발전을 고려하지 않습니다. 국제 권장 사항과 미국 식품의약국(FDA)의 권장 사항은 각 혈액 투석 세션 후 1g의 ceftazidime을 투여할 것을 권장합니다(12). 최신 투석기에서 ceftazidime 제거 수준을 조절하는 다양한 투석 파라미터가 연구되었습니다(13). 이것은 ceftazidime 청소율이 투석액의 유속, 한외여과량, 요소 청소율에 따라 증가함을 보여주었다. 혈류의 증가와 ceftazidime 청소율 사이에는 양의 상관관계가 있지만 AN69 막을 사용한 환자에서만 관찰됩니다(14). 또 다른 연구에서는 수학적 모델링을 사용하여 세프타지딤의 약력학에 대한 고투과성 멤브레인 사용의 영향을 조사했습니다. 이 연구는 적어도 투여 간격의 70% 동안 원인이 되는(또는 의심되는) 유기체의 MIC보다 높은 혈청 최저 농도를 얻기 위해 ceftazidime을 1g의 일일 용량으로 투여해야 한다는 권장 사항으로 이어졌습니다. 각 투석 후 2g의 ceftazidime 용량은 ceftazidime의 MIC가 16mg/L보다 우수하지 않은 분리주에 효과적이었습니다(14). 그러나이 연구는 1983 년에 수집 된 데이터를 기반으로하며 6 명의 환자 만 포함했습니다. 따라서 최신 투석 장비를 사용할 때 각 투석 세션 후 투여되는 1g 또는 2g의 ceftazidime 용량이 충분한지에 대한 생체 내 연구는 없었습니다. 또한, 자유 분율에 대한 측정이 이루어지지 않았습니다.

목표

이 연구는 혈액 투석(혈액 투석 세션 전과 혈액 투석 세션 종료 시)을 받고 표준 용량의 ceftazidime을 투여받은 환자의 ceftazidime 혈청 농도를 측정하여 관련 문헌 기반 기준에 따라 이러한 농도가 충분한지 여부를 결정합니다. 의심되거나 기록된 감염(15). 데이터는 치료의 이 두 가지 측면 사이의 가능한 상관관계를 도출하기 위해 환자의 임상 상태의 진화와 맞닥뜨릴 것입니다.

주요 목표

투석 세션(간헐적 투석)이 끝날 때 투여되는 표준 용량의 세프타지딤(1 또는 2g)이 다음과 같은 혈청 농도를 얻을 수 있는지 평가합니다.

• 원인 유기체가 확인되지 않은 경우: 최저 수준이 8 mg/L 이상(EUCAST(유럽 항균제 감수성 시험 위원회)의 해석 기준에 기초한 Pseudomonas aeruginosa의 가장 감수성이 낮은 분리주의 MIC의 1배, 내성은 > 8mg/L).
• 원인균이 규명되어 MIC가 결정되고 8 mg/L 이하인 경우 : 이 MIC의 1배 이상 최저치

보조 목표

• 투석 세션(간헐적 투석)이 끝날 때 투여되는 표준 용량의 ceftazidime(1 또는 2g)이 원인균이 확인되지 않은 경우 32mg/L에서 최저 농도를 얻을 수 있는지 여부를 평가하고, 원인균이 확인되지 않은 경우에는 MIC의 4배를 얻습니다. 식별되고 MIC가 결정되며 8mg/L 이하
• 기본 목표에 언급된 기준이 ceftazidime의 자유 분획에도 적용되는지 여부를 평가합니다.
• 8 mg/L 또는 MIC가 환자의 임상 결과에 영향을 미치는 1배의 원하는 자유 및 총 최저 농도에 도달하는지 여부를 평가합니다(주치의가 판단함).
• 32mg/L 또는 MIC가 환자의 임상 결과에 영향을 미치는 4배의 원하는 자유 및 총 최저 농도에 도달하는지 여부를 평가합니다(주치의가 판단함).
• 세프타지딤 총 및 유리 혈청 농도에 대한 주요 혈액 투석 매개변수(막의 유형, 투석액의 유속, 투석 세션의 길이, 한외여과량)의 영향을 평가합니다.
• 세프타지딤 무혈청 및 총 농도에 대한 환자의 잔여 신장 기능의 영향을 평가합니다.
• 잠재적인 약물-약물 상호작용(환자에게 투여된 모든 약물의 기록을 기반으로 함)이 ceftazidime 무혈청 및 총 농도에 미치는 영향을 평가합니다.
• 원인 유기체의 MIC(알려진 경우)가 총 혈청 농도와 유리 혈청 농도를 모두 고려하여 세프타지딤의 예상 효과에 어떻게 영향을 미치는지 평가합니다.

재료 및 방법

• 벨기에 Charleroi에 있는 Center hospitalier-Universitaire(CHU)의 혈액 투석 센터에서 전향적 단일 중심 연구.

• 약물 분석: 모든 분석은 두 개의 실험실에서 이중으로 수행됩니다.

  • 검증된 HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 분리 방법 및 UV 광도 검출을 사용하여 연구가 수행될 병원(CHU)의 생물 화학 실험실의 총 혈청 농도
  • Université catholique de Louvain(Drug Research Institute)의 세포 및 분자 약리학 실험실에서 HPLC 분리 방법 및 MS-MS(tandem mass spectrometry) 검출 방법을 사용하여 총 및 자유 농도(다른 약물에 의한 간섭 위험 완화) 또는 비정상적인 양의 대사물). 자유 분획의 분석은 막 체질에 의한 분리 후에 이루어질 것이다.
• 예상 등록 환자 수: 20명. 이 숫자는 임의로 선택되었지만 (i) 유용한 정보를 제공하기에 충분함을 나타내는 이전 연구; (ii) 연간 혈액 투석을 위해 병원에 입원한 현재 환자 수(100명에서 120명)로, 세프타지딤이 지시된 감염에 대해 항생제 치료가 필요한 비율은 약 20%입니다.
• 견본 추출:

합계: 환자당 6개

• 세프타지딤(로딩 용량)의 첫 번째 투여 후: 샘플링 #1: 첫 번째 투석 전 최저점에서; 샘플링 #2: 투석 세션 종료 후
• ceftazidime(유지 용량)의 두 번째 투여 후: 샘플링 #3: 2d 투석 세션 전 최저점에서
• ceftazidime의 세 번째 투여 후(유지 용량): 샘플링 #4: 3d 투석 세션 전 최저점에서

• ceftazidime(유지 용량)의 4차 3차 투여 후: 샘플링 #5: 4차 투석 세션 전 최저점에서; 샘플링 #6: 투석 세션 종료 후

  - Ceftazidime 복용량

• 로딩 용량(1차 투여): 2g

• 유지 용량(모든 후속 투여): 1g(필요하다고 판단되는 경우 담당 임상의가 용량을 수정하고 그에 따라 기록할 수 있음)

  • 환자의 임상 및 생물학적 데이터 수집
  • 수집 환자의 데이터:
• 세프타지딤 투여의 적응증
• ceftazidime 투여 용량 및 시간
• 감염 및 치료 결과 문서화: (발열(섭씨 온도), 의심 부위(확진 또는 의심), 염증 증후군(생물학적 데이터)(C 반응성 단백질(mg/l), 백혈구 수(/µl)), 세균학적 데이터: 임상 결과: 치유 - 개선 - 실패 - 재발(동일한 유기체에 의한), 감염 관련 부작용: 패혈성 전이, 사망, 투여 관련 부작용: 카테터 막힘 및 감염, 치료 관련 부작용: 발생할 수 있는 모든 부작용 마약과 관련된
• 혈액투석의 매개변수: 투석막의 유형 및 막 면적(Polysulfone. 2m2, 2,2m2), 혈류량(ml/min(350ml/min)), 투석액 유속(500ml/min(고정)), KT/V 비율(2일 및 5회)(1,2 ~ 1,5) 여기서 K = 우레아의 투석기 청소; T= 투석 시간; V = 요소 분포 용적[환자의 전체 체수분과 거의 동일], 접근 경로: 카테터(이중 루멘) 또는 직접적인 동맥-정맥 연결, 투석 기간(분), 추가된 용질(중탄산염 및 기타 충전 유체)( 밀리몰/리터).
• 영양 상태: 알부민 및 총 단백질(g/l)
• 관련 약물: 기타 항생제(예: 메티실린 내성 그람 양성 유기체[예: S. 아우레우스 또는 S. 에피더미디스]에 의한 감염이 의심되는 경우 반코마이신), 항비타민 K, 비스테로이드성 항염증제 .

모델링 및 집단 약동학 혈청 농도 데이터는 연구 대상 환자 집단에 대한 적절한 약동학 매개변수를 결정하기 위해 적절한 소프트웨어를 사용하여 분석됩니다. 분석은 다음에 초점을 맞출 것입니다.

• 중간 및 평균 ceftazidime 청소율 및 투석 기간 중 및 이후의 반감기
• 혈액투석 중 세프타지딤의 추출률 몬테카를로 시뮬레이션을 기반으로 최적의 모델을 구축한 후, 일상적으로 혈액투석을 받는 환자 집단을 고려할 때 위에 정의된 효능에 대한 임계값이 유효한지 여부를 결정하는 데 결과가 사용될 것입니다. 일반적인 방법론 및 계산 접근 방식은 필요한 경우 적응과 함께 이전 간행물에 설명된 것과 유사합니다(16, 17).